中国医科大学药理学1-6讲

第一章 绪言

pharmacology ）：研究药物与机体相互作用的规律和原理的基础学科。 1.药物 → 机体：药效学（研究药物对机体的作用及作用原理）

2.机体 → 药物：药动学（研究机体对药物的影响—吸收、分布、代谢、排泄） 3.药物 （Drug ）：

改善治疗用药：解热、镇痛、催眠„„ 生理功能及病理状态的物质131

查明诊断用药：I、Ba(钡剂) 4.药物的来源

（1）天然药物中草药提取

动物 牛黄、熊胆、虎骨 矿物 朱砂、甲壳质

（2）人工合成：利用天然药物的有效成分合成 5.药物与毒物的区别：

二者之间无截然的界限，任何一药物量大都有毒性。 中毒量 致死量

6.制剂 （preparation ）——药物在使用时必须赋予一种剂型，以便发挥其作用， 如片剂、丸剂、粉剂、针剂、冲剂、缓释剂等，目的便于使用。  学科任务 重点两个方面

药代动力学（ pharmacokinetics ）

药效动力学（pharmacodynamics ）  药理学的发展

第二章 药物在体内的过程和药动学（药代动力学）

主要研究机体对药物的影响，即药物进入机体后的体内过程，就是机体对药物的处置过程。

吸收 （Absorption ） ——Drug’s转运 药物自用药部位进入血液循环

分布 （distribution ）——Drug’s转运 药物随血液循环进入各器官、T甚至细胞内 代谢 （Metabolism ） ——Drug’s转化 药物的化学结构发生变化 排泄 （Excretion ） ——Drug’s转运 药物通过各种途径离开机体 ADME系统——全部和膜的转运有关

上述四个过程，也就是药物的转运和转化。随着用药后时间的推移，药物在体内的量尤其是在血浆中的浓度会发生  药物的转运

一．被动转运 （Passive transport ） 下山

1.概念：从高浓度→低浓度侧扩散，以浓度梯度作为动力。

2.特点：①高→低浓度 ②不耗能 ③不需要载体 ④无饱和限速 ⑤无竞争抑制 药物大多数是以此方式进行转运——单纯扩散 3.影响被动转运的因素

a.脂溶性：脂溶性大易通过细胞膜 b.分子量：小分子药物易通过细胞膜

c.解离度：药物的极性高，则解离度大，脂溶性小，离子化的形式不易通过细胞膜。

每个药物都有自己的PKa值。 （弱酸性） ②转化公式：

解离型 PH-PKa

10（弱酸性） 对酸性药物，环境pH越小（酸性越强），则未解离药物浓度就越大。

非解离型 所以PH值的微小变动将显著影响药物的解离和转运。 二．主动转运 （Active transport） 上山 特点：①逆浓度差 ②消耗能量 ③需要载体 ④饱和限速 ⑤竞争抑制

主动转运可使药物集中在某一器官或组织

药物的体内过程

 药物的吸收 （Absorption ）

1.概念：从用药部位进入血循环的过程。大多数药是以被动方式吸收，iv不存在吸收相。

吸收快——显效快 吸收多——作用强

2.影响药物吸收的因素：

a.理化性质：如脂溶性、分子量

b.给药途径

口服：方便但有明显的首过消除。

舌下、直肠：

吸入：起效迅速 注射：

肌肉注射im：可应用较大剂量 静脉注射iv：起效迅速

腹腔内注射ip：起效快但常用于实验动物 局部用药：皮肤、点眼

给药途径与吸收速度的快→慢

吸入→舌下、直肠→肌肉→皮下→口服→皮肤 c.其它因素 ：

药物方面：剂型 油悬剂：苄星青霉素→性病（梅毒） 机体方面：口服时与胃排空速度、蠕动快慢有关， 注射时与注射部位血管多少有关。 d.生物利用度 （Bioavailability F ）：

F= 吸收入血循环的药量/给药量 *100% Iv时F=100%  药物与血浆蛋白的结合 主要与血浆中的A结合 特点：①结合型和游离型处于动态平衡中

②结合型药物暂时失去药理活性，不被代谢，成为药物在体内的储存库，所以作用持续时间长。 ③有饱和现象 血浆中的A量是一定的

④有竞争抑制 双香豆素 ＆ 保泰松 药物的分布 （ Distribution ）

1.概念：药物吸收入血后从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程 2.特点：A.是药物消除的方式之一，大多为被动转运方式 B.药物的分布不均匀、不同步

C.如果是主动转运方式则药物可集中在某一特定器官

氯喹 →肝脏 砷 →肝、肾、头发根部 碘 →甲状腺 3.决定药物在体内分布的因素：

A.理化特性 脂溶性、分子大小、与组织的亲和力等 B.局部器官的血流量

C.细胞膜屏障血脑屏障

胎盘屏障 D.体液PH值

 药物的转化 （Biotransformation ）

1.概念：药物在生物体内所发生的化学结构的改变，也称生物转化、药物代谢。 2.转化的结果：

①失活：使药理活性下降或消失，使极性增加易于排出，是药物从机体消除的方式之一。 ②活化：

前体激活：如无活性的前体物质L-左旋多巴，转化为具有活性的多巴胺。 代谢激活：母体和转化物均有活性

3.转化的方式

氧化 （Oxidation）、还原 （Reduction ）、水解 （Hydrolysis ）、结合 （Conjugation ） 4.转化的酶

❶专一性酶 MAO（单胺氧化酶） 水解儿茶酚胺 AchE （胆碱酯酶） ❷非专一性酶

P—450 特点：⑴专一性差

⑵活性较低，单位时间内代谢底物量少 ⑶个体差异大

⑷可被某些药物诱生而增加活性——酶诱导剂 ⑸可被某些药物抑制使酶活性减弱——酶抑制剂  药物的排泄 ( Excretion )

1.概念：药物的原形或代谢产物排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程， 大多数以被动转运方式排泄。 2.排泄途径：

A肾脏——最主要的排泄器官 

重吸收功能

 某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系感染，如SM  肾功能低下时使排泄变慢，易引起蓄积中毒，所以要改变给药间隔时间或剂量 B 胆汁排泄

某些药物经胆汁分泌，可治疗胆道感染，如红霉素，利福平 Enterohepatic circulation ）

——有些药物经肝脏排入胆汁，再随胆汁进入肠中，进入肠中的药可部分地被重吸收，称为～ 进入肝肠循环的药物排泄变慢，作用时间延长。 图 肝肠循环 C 其他排泄途径

乳腺 偏酸性

唾液酸、汗腺 利福平（砖红色） 肺：挥发性药物 如乙醚

药动学的基本概念

1 time concentration curve ）

用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以时间为横坐标作图，即为时量曲线。

潜伏期：用药开始到发生疗效的时间 持续期：药物维持基本疗效的时间 残效期：药物浓度降至有效浓度以下，

但未完全消除，此期反复用药易蓄积中毒 两个水平：中毒浓度、有效浓度 三个时程：潜伏期、持续期、残效期 两个点：起效、峰值

2、药物的消除动力学

一级动力学消除（线性动力学）：dC/dt ﹦―KC （C

：原始浓度） 单位时间内消除的药量与血浆药物浓度成正比，又叫恒比消除

特点：①单位时间内消除的药量与血中药物浓度成正比，消除的量不恒定； ②有恒定的t1/2，为等比消除，即消除速率不变； ③纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线； ④大多数药属此类型消除

一级动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，

按一级动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力。 零级动力学消除：单位时间内体内药物按照恒定的量消除，又叫恒量消除 公式：dC/dt ﹦―K

特点：①单位时间内消除的药量恒定不变，与血药浓度无关，为定量转运 以最大消除量进行消除 ②t1/2不恒定，可以随着给药量而改变

③消除曲线是直线，当纵坐标取对数浓度时则变为曲线

零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属零级动力学消除 图 一级动力学消除和零级动力学消除 3.转运速率常数及消除速率常数 d c / d t =﹣K·C

K为转运速率常数（零级动力学消除时，K即为 Vmax）

K是药动学中的一项重要参数，它并不随时间而发生变化，在消除相时，K则为消除速率常数 4.半衰期 （t1/2）

概念：血浆中药物浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间。是药动学的又一重要参数 t1/2=0.693/K 一级动力学消除 t1/2=0.5C0/Vmax 零级动力学消除

一般来说，按一级动力学消除的药物，一次用药后经过5个半衰期后可认为体内药量基本消除。 如果隔一个半衰期用药一次，则经过5（4-6）个半衰期，体内药量达稳态。

5.房室模型（compartment model）根据药代动力学特性，将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室模型 （一） 一房室模型：K值是一致的

药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。

（二） 二房室模型：是把身体分为二个房室，中央室和周边室，中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的K

值相同，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组织比较慢。

6.表观分布容积（Vd） 是按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。

A （mg） 体内药量

Vd （L 或 L/Kg ）

C （mg/L） 血药浓度

Vd值的意义：

① 进行血药浓度与药量的换算

② 可推测药物在体内的分布情况，以一70Kg体重的人为例，总体液大约为42L

5L→ 血浆中 10-20L→ 细胞外液 40L→ 全身体液 100L→ 某一器官或组织 7.多次用药后的时量（浓）关系

1)连续多次用药，只要剂量和用药间隔时间不变，经过该药的5个（4-6）半衰期后，体内药量接近坪值即 稳态血压浓度（Css），此时给药的速度与消除速度达平衡。

2)分次给药时，血药浓度有波动，有峰值Css max和谷值Css min，单位时间内给药量不变，间隔越小， 给药次数越多则波动越小，平均稳态浓度不变。

3)单位时间内用药总量不变，达坪时间和用药间隔及用药剂量无关，间隔不变时，剂量增加则Css增加， 但达坪值的时间不变，都是4-6个t1/2。

4)为使血药浓度迅速达到坪值，可在首次剂量给予负荷剂量即Css max，如果服药间隔与药物的t1/2接近， 则首次倍量可立即达坪值。 8.负荷剂量 （ loading dose ）

为了使血药浓度迅速达到坪值Css ，可在常规给药前应用一次负荷剂量的药物即Css ，如果服药间隔时间与药物的t1/2相近似时，其负荷剂量为常规剂量的一倍，此即通常所说的“首剂倍量” 公式 Ass=1.44×D×F×t1/2 / t 1.44×D×F×t1/2 / t

Css t —给药时间 Vd

第三章 药物效应动力学 （ 药效学 ）

药物的效应和作用

作用机制 量效关系 构效关系 影响因素

■药物的效应和作用

action）：是指药物与机体组织间的初始作用

effect）：由于药物作用引起的机体在功能或形态上的变化 ■药物的效应的分析 1.药物效应的基本表现

兴奋（stimulation）/亢进（augmentation）：机体原有功能的增强，如肾上腺素可使血压升高 抑制（inhibition）：机体原有功能的减弱，如胰岛素可使血糖下降 2.直接作用与间接作用 3.选择性 （selectivity）

药物只对某些器官或系统产生作用，只影响少数或某种功能

药物的选择性取决于药物的结构，靶器官的结合部位，特殊受点，使之亲和力大，反应性高 ■药物效应的量效关系和构效关系 1. 量效关系 （dose-effect relationship ）

药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增强，二者间的规律性变化就叫量效关系。

以药物的剂量或浓度为横坐标，效应为纵坐标作图表示，即为量效曲线（dose-effect curve ）。

量反应：在个体上反应的效应强度，即效应可以用数量分级表示者，如心率、血压、尿量 质反应：群体上某一效应的出现以阳性或阴性反应出现的频率或%表示者，如惊厥、死亡 ★量反应的量效曲线

长尾S型曲线

对称S型曲线

药物作用的量效关系曲线 图解说明：

a.最小有效量（阈剂量 TD）：引起药理效应的最小剂量 b.最大效应——效能（effecacy）

效应随剂量增加而增强，当达到最大程度后剂量再增加，效应也不增强，为最大效应； 如再增加剂量会产生毒性（质变）

c.斜率：表示Emax和TD之间的线性部分，大多数个体都在这个剂量范围内产生效应 d.个体差异

同一剂量 同一效应

e. 效价强度 (potency ):是指能引起等效反应的相对浓度或剂量。 其值越小，效价强度越大 （ 1/ 剂量） ★质反应的量效曲线

a.以某一反应在某一小样本群体中出现的频率为纵坐标，以剂量为横坐标作图，可得一常态分布曲线， 即质反应的量效曲线。

b.

：能使群体中有半数（50%）个体出现某一效应的剂量。 ：能使群体中有半数（50%）个体出现死亡的剂量。 c.安全范围 LD50和ED50之间的距离 LD50大，毒性小 治疗指数（TI）：LD50 / ED50 可靠安全系数（CSF）：LD1 / ED99

安全指数（SI）：LD5 / ED95

实效安全系数（ESF）：LD5 / ED80 2.构效关系 SAR

时量关系 药理学三大关系量效关系

① 拟似药——化学结构相似，药效相似

拮抗药——化学结构相似，药效相反

②光学异构体 左旋体—— 多数具有药理作用 右旋体—— 一般无药理作用 ③同一类药物的作用性质取决于其基本骨架结构

药物作用的原理

改变细胞周围环境的理化性质 补充机体所缺乏的各种物质 对神经递质、介质或激素的影响

作用于一定的靶的药物与受体的相互作用

影响离子通道 CCB 硝苯地平 与酶的相互作用 影响载体分子 基因治疗

受体学说及药物—R的相互作用 1.受体（receptor）的概念与配体（ligand） 2.受体与药物相互作用的基本概念  占领学说（occupation theory）

① 亲和力（affinity）:药物与受体结合的能力

② 内在活性（intrinsic activity α） 药物作用取决于亲和力和内在活性 ③KD D+R DR → E

KD为解离常数，是引起最大效应一半时（50%受体被占位时）的药物浓度 KD值越大，引起最大效应所需的药物浓度越多，亲和力越小， 用1/ KD 来表示亲和力

④PD2：亲和力指数 PD2=- log KD PD2值越大，亲和力越大，KD值小，效价强

如果亲和力相等，最大效应取决于内在活性（α）；如果内在活性相等，效价取决于亲和力。 ⑤完全激动药 （full agonist ） 如 吗啡

为既具有亲和力又具有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应 （ α=1 ） ⑥拮抗药 （antagonist）为只有较强的亲和力而无内在活性的药物。（ α=0 ）  拮抗药类型

竞争性拮抗药：与激动药争夺同一受体，拮抗药的作用可被增加激动药的剂量而取消， 增加阻断药的剂量，使量效曲线平行右移， 最大效应不变（效能不变）。

非竞争性拮抗药：同样也表现出量效曲线右移，但不平行，

量效曲线表现是抑制最大效应，量效曲线下移，增加激动剂也不能取消拮抗剂的作用。  拮抗指数 PA2 表示竞争性拮抗药的作用强弱

A2的概念：将激动药的浓度增加2倍时，要使其效应与原有激动药的效应相同，这时所需的拮抗药的浓度。 如果A2值大，所需拮抗药的浓度大，拮抗作用弱 如果A2值小，所需拮抗药的浓度小，拮抗作用强 PA2 = —log A2 PA2值越大，拮抗能力越强

⑦ 部分激动药 （partial agonist ）有较强的亲和力但内在活性不强

（ 0＜α＜1） 如 喷他佐辛

 速率学说（rate theory）

 二态模型学说（ two model theory） 3.药物-受体相互作用后的细胞反应

①门控离子通道偶联型受体 ②G-蛋白偶联受体 ③激酶偶联型受体 ④基因转导型受体

4.受体生理性调节与药物作用的关系

细胞膜上受体的数目或反应性可受其周围的生物活性物质或药物（激动药或拮抗剂）的作用或浓度的影响而发生改变。

脱敏

受体的调节如果增敏和脱敏表现在受体密度上的变化称为上调和下调。

增敏

药物作用的结果

1.治疗作用对因治疗 如抗生素

对症治疗 如阿司匹林

补充疗法（代替疗法） 甲状腺素、肾上腺皮质激素、贫血补铁

2.不良反应 如阿托品 麻醉前给药→减少腺体分泌；副作用：舒张胃肠道平滑肌，腹胀、肠麻痹、尿潴留、便秘 ①副作用（side reaction ）：药物在治疗剂量出现与治疗目的无关的作用，

对于病人可能带来不舒适或痛苦，一般较轻微，多半是可以恢复的功能性变化。 ②毒性反应（toxic reaction）：用量过大或用药时间过久引起的 洋地黄、水杨酸盐

③后遗效应（after effect）：是指停药后，血浆中药物浓度虽已降至阈浓度以下，但仍残存的生物效应。 如 苯巴比妥 宿醉现象 停药反应（withdrawal reaction）：突然停药后原有疾病加剧，回跃反应。

④ 继发反应 （secondary reaction ）：是在药物治疗作用之后的一种继发反应。 广谱抗生素 二重感染 ⑤ 变态反应（allergic reaction ）：是机体接受药物后所发生的免疫病理反应，又称过敏反应。

⑥特异质反应（idiosyncrasy reaction）：少数特异质病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与正常人不同。

第四章 影响药物效应的因素及合理用药

 机体方面的因素

小孩 全身各器官尚在发育期 ①年龄成年人

老年人 内脏功能日益衰减 剂量↓，种类↓ ②性别 一般影响不大，特殊情况 孕妇 泻药 ③精神因素 安慰剂（placebo ） 十分病，七分养

④病理状态 阿司匹林→退烧，降高温 肝功能不良，影响疗效 ，t1/2延长 ⑤遗传因素

⑥昼夜节律性 时间药理学 降压药 早晨 血压最高

肾上腺皮质激素 隔日疗法 →减少对肾上腺皮质的抑制

 药物方面的因素

药物相互作用 协同（synergism） 拮抗（antagonism） 长期连续用药

习惯性（habituation）：精神上的依赖

成瘾性（addiction）：躯体性依赖，一旦停药会产生戒断现象（abstinence syndrone） 耐受性（tolerance）：连续用药后产生的药物反应性降低

快速耐受性（tachyphylaxis） 麻黄碱 耐药性（resistance）

增敏性及撤药症 长期使用普萘洛尔，机体β受体数目上调