纳米技术在药学上的发展

纳米技术在药学上的发展运用

李寒露 浙江医药高等专科学校 D06药剂1班 D0602020142

摘要：目的：介绍纳米技术在药学领域的研究应用概况，为新药研究和开发提供借鉴。方法：检索了相关中文数据库，并以整理、归纳、总结。结果：明确了纳米技术在药学上运用的优势。结论：在今后的医药学领域里，纳米技术将成为一种相当具有魅力和潜力的手段。

关键词：纳米技术，剂型，中药，运用

纳米技术(Nanotechnology)是在纳米(1×1o 米) 尺寸空间内对物质或者材料进行加工、制造的技术．其最终目标是按人类的意志直接用单个的原子、分子制造出具有特定功能的产品，标志着人类改造自然的能力已延伸到原子、分子水平1 998～ 2000年美国的专利中涉及纳米技术的件数是按指数方式增加的，且与生物医学相关的专利占8O 以上。由于纳米材料在性质上的奇特和优越性，使其在药学领域应用的可能和前景越发广阔。

1纳米药物制剂技术

1．1 概述

在药剂学领域，纳米粒的研究比“纳米技术”概念的出现要早。纳米粒可以分成两类：纳米载体和纳米药物。纳米载体系指溶解或分散有药物的各种纳米粒，如纳米球、纳米囊、纳米脂质体等。早在20世纪70年代，各国研究者已对这些纳米载体进行了研究。纳米药物则是指直接将原料药物加工成的纳米粒，实质上是微粉化技术、超细粉技术的发展。

纳米粒(nanoparticles)是纳米技术与现代医药学结合的产物，以高分子物质为材料，药物可溶解、吸附或包裹于材料中。以纳米级的粒子作为药物载体，较之普通制剂，具有粒度小、比表面积大、表面反应活性高、活性中心多和吸附能力强等特性，为药物传导开创了一个崭新的途径。制剂的纳米级制造技术和药物原料的纳米化处理，成为制药企业创新手段已崭露头角[1]。

目前，药物传输系统中的纳米粒及相关技术的研究主要用于促进药物溶解、

改善吸收、提高靶向性从而提高有效性等。根据药剂领域界定的纳米尺寸范围及药物在纳米载体中多以分子状态存在，药物的根本性质并无改变，故许多研究的实质与纳米技术的科学内涵尚有一定距离[2]。

1．2 纳米粒的类型

1．2．1 纳米球(nanospheres)和纳米囊(nanocapsules)

纳米球和纳米囊是大小在10～1000nm 之间的固态胶体颗粒，一般由天然高分子物质或合成高分子物质构成，可作为传导或输送药物的载体。由于材料和制备工艺的差异，可以形成纳米球与纳米囊，二者统称纳米粒或毫微粒。根据材料的性能，适合于不同给药途径，如静脉注射的靶向作用、肌内或皮下注射的缓控释作用。

1．2．2 纳米脂质体(nanoliposomes)

粒径控制在100nm 左右并用亲水性材料如PEG 进行表面修饰的纳米脂质体在静注后兼具“长循环”和“隐形”或“立体稳定”的特点，可减少肝脏巨噬细胞对药物吞噬、提高药物靶向性、阻碍血液蛋白质成分与磷脂等结合、延长体内循环时间等。纳米脂质体也可作为改善生物大分子药物(如环孢素A) 的口服吸收以及其它给药途径吸收的载体。

1．2．3 固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticle，SLN)

固体脂质纳米粒是正在发展的一种新型纳米给药系统，是以生理相容的高熔点脂质为骨架材料，将药物分散其中制成的粒径约为50～lO00nm 的固体胶粒给药 体系。SLN 性质稳定，制备简便，主要用于静脉给药，达到靶向或控释作用，也用于口服给药，以控制药物在胃肠道内的释放，亦可用于局部给药。于波涛[3]等以物理凝聚法制备5一氟尿嘧啶类脂纳米粒(5一FuE —SLN) ，小鼠体内分布研究表明该类脂纳米粒有明显的肝靶向性。

1．2．4 纳米胶束(nanomicelles)

纳米胶束又称聚合物胶束，是近几年正在发展的一类新型的纳米载体。有目的合成水溶性嵌段共聚物或接枝共聚物，使之同时具有亲水性基团和亲油性基团，在水中溶解后自发形成高分子胶束，完成对药物的增溶和包裹，因具有亲水性外壳及疏水性内核，适合于携带不同性质的药物，亲水性外壳还具备“隐形”的特点。

1．2．5 纳米乳(nanoemulsion)

纳米乳是粒径为l ～lOOnm 的乳滴分散在另一液体中形成的胶体分散系统。将少量的乳化剂与辅助乳化剂混合到油水两相系统中可形成透明的、均匀的、且热力学稳定的纳米体系。纳米乳可采用微流化法制备，用作难溶于水的药物载体，以及使油溶性药物分散在水中便于给药和吸收及靶向传递药物。

1．2．6 纳米混悬剂(nanosuspension)

纳米混悬剂是在表面活性剂和水等附加剂存在下，采用特殊工艺技术和设备直接将药物粉碎制成的纳米悬浮制剂。与传统剂型相比，纳米混悬剂除增加粘附性和晶体结构中无定形粒子外，还可使在水溶性和脂溶性介质中都难溶的药物的饱和溶解度及溶出速率大大增加，适合于多种途径给药以提高吸收或靶向性，尤其适合大剂量的难溶性药物的口服吸收或注射给药。如将抗艾滋病药物制成具有黏膜粘附性的纳米混悬剂后，其生物利用度提高到40％，疗效提高2．5倍，剂量大大降低。

1．2．7 药质体(pharmacosomes )

药质体是药物通过共价键与脂质结合后，在介质中由于溶解性质的改变而自动形成的胶体分散体系。药质体是一种新型给药系统，粒径范围一般在

10-20Onto ，属纳米粒范畴。药质体中的药物既为活性成分又充当药物载体，克服了传统药物载体的药物渗漏或骨架不稳定的缺陷，提高药物靶向性和生物相容性的同时，能显著增加稳定性[4]。

1．3 纳米药物制剂的应用

1．3．1 增加药物溶解度，提高其生物利用度

现有药物制剂有相当部分存在水溶性差，生物利用度不高的问题。药物经“纳米化处理”后，大大增加了其暴露于介质中的表面积，促进了药物的溶解。由于载药纳米粒的粘附性及小的粒径，既有利于局部用药时滞留性的增加，也有利于提高药物与肠壁的接触时间和接触面积，且更容易穿透组织间隙，提高了药物口服吸收的生物利用度。

美国科研人员利用“纳米药物制剂”的新工艺，将水溶性不高或难溶药物的分子加工成纳米颗粒，大大提高了药物的溶解性和生物利用度。利用这种先进的 纳米加工技术已开发出的新药，如补钙新药一999纳米钙。已有研究报道：经纳

米级超微颗粒化通用在装置处理的钙剂经口服后，98%的有效成分可被吸收(现有的钙制剂仅吸收3O%左右) 。我国由三九爱德福药业有限公司生产。纳米钙是一种用纯净天然碳酸钙作原料。经现代高科技手段加工处理制成的超微化、轻质碳酸钙制剂。纳米钙采用高能物理加工工艺，形成极细颗粒度，使元素钙的生物利用度明显高于其他有机钙或活性钙类制剂。与一般钙制剂相比，生物利用度高。纳米钙填补了国内无机钙超微化制剂的空白，满足了临床需要，是目前国内唯一获国家正式批准的碳酸钙新药 [5]。

1．3．2 改变药物的体内分布，改善药动学性质，达到靶向定位给药

药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中，以纳米粒为载体，可改变药物的体内分布，改善药动学性质，使药物在体内的传输更方便，大大提高疗效，降低毒副作用。纳米粒表面修饰后脉管给药可降低肝位蓄积，从而有利于非肝位病灶的导向治疗。用吐温—80进行表面修饰的纳米粒可跨越血脑屏障，显著提高了脑内药物浓度，实现脑位靶向。动物实验证实，磁性纳米粒是发展这种技术的最有前途的对象，例如10～50ran 的Fe 3O 4的磁性纳米粒表面包覆甲基丙烯酸，尺寸约为20Onto ，这种亚微米级的粒子携带蛋白、抗体和药物可以用于癌症的诊断和治疗。这种局部定向治疗方式效果好，副作用少，可能成为癌症的治疗方向。

1．3．3 作为生物大分子的特殊载体

生物大分子是2l 世纪药物发展的重要方向，但其物理、化学和生物学不稳定性及吸收特征给剂型研发带来困难。纳米载体有利于大分子药物的吸收、体内稳定和靶向性，可用于口服、注射、肺吸入等多种途径给药，适合多肽、蛋白质、DNA 、齐聚寡核苷酸、基因、抗原、疫苗等各类药物治疗。Kossovsky 等证明，表面修饰的纳米粒能使抗原结构更加趋于稳定，在机体内引起强烈的、特异的免疫反应，而常规佐剂只能勉强引起免疫反应。由于纳米载体能保护抗原并能促进Payer ’S 区的摄取，可用于口服免疫制剂。

1．3．4 调节释药速度，达到缓控释效果

到达靶部位的载药纳米粒，可因载体材料的种类或配比不同而具有不同的释药速度。调整载体材料种类和配比或用亲水性材料进行表面修饰，可调节药物的释放速度，达到缓控释效果。如将羟基喜树碱制成PBCA 纳米粒并用PVP 包被，经小鼠静注后具有明显的肝靶向和缓释作用[6]。若用普通的吸附法制备的

HCPT-PBCA-NP 释药快，不利于长效作用和靶向作用的发挥。这是由于HCPT 分子易从PBCA-NP 上解吸。当进入体内后由于血液循环的作用将更易解吸，难以实现靶向传输的目的。这可解释为：当PVP-HCP1r-PBCA-NP 入血后，很快被网状内皮系统摄取进入肝、脾。故血浓很快降低；然后入肝、脾的毫微粒缓慢释放出HCPT ，重新进入血循环，故血浓呈上升现象，当释药速率与HCPT 的消除速率达成动态平衡后，血浓即维持恒定。

1．3．5 改善药物的口服吸收，提高药物稳定性

口服易水解和降解的药物如抗生素、多肽、蛋白类和免疫抑制剂，用纳米粒包裹可减少在胃肠道中的破坏，提高稳定性，使其口服给药有效。如胰岛素口服要解决胃内酸降解、胃肠内酶水解、穿透胃肠粘膜及肝脏首过作用4个问题。采用纳米技术的胰岛素口服给药系统可成功地解决这些问题。Damage 实验证明，用胰岛素纳米粒给糖尿病大鼠灌胃，使血糖水平下降50％ ～60％，并维持降糖作用20d ；同样条件下口服游离胰岛素并不降低血糖水平。此外，纳米给药系统还可减少给药剂量，减轻或避免毒副反应，实现多途径给药。

2 纳米技术在中药领域的应用

2.1纳米中药的制备

纳米中药的制备是研究纳米中药最基础的，也是最重要的问题。将纳米技术引入中药的研究时，必须考虑中药组方的多样性、中药成分的复杂性，例如：中药单味药可分为矿物药、植物药、动物药和菌物药等，中药的有效部位和有效成分又包括无机化合物和有机化合物、水溶性成分和脂溶性成分等。因此，针对不同的药物，在进行纳米化时必须采用不同的技术路线。纳米中药与中药新制剂关系十分密切，如何在中药理论的指导下进行纳米中药新制剂的研究，将中药制成高效、速效、长效、计量小、低毒、服用方便的现代制剂，也是进行中药纳米化时必须考虑的问题 。

目前用于制备纳米中药的方法尚在探索之中，较为普遍的方法有喷雾干燥法和高能球磨法。

2.1.2喷雾干燥法

喷雾干燥法是通过喷雾方法使液体微粒化的方法。喷头的形状及喷射的压力与所成微粒的粒径及粒度分布有很大关系。喷雾类型及液体性质等对喷雾所成微

粒形态都会产生影响。喷出的雾滴快速干燥后就可得到固体的药物微粒 。例如将中药原药或抽提物喷雾干燥后可制得中药药粉，为保证药物再制备时的稳定，使之易于服用和溶解，在药剂中常加赋形剂的助剂，以便更精密地调节和控制粒 径分布，提高药物的回收率和保持药效 。

2.1.3高能球磨法

将中药原料粉末置于高能球磨机罐中，使球粉比保持一定比例，罐内保持真空或情性气体气氛，控制高能球磨机的转速和时间，并通过温度控制(控制范围—50℃～100℃) ，来完成中药的微粒化过程。温度可通过调节注入到高能球磨机的双层外套液氮的量来控制。制备方法的选择主要取决于材料的性质、粒径的大小以及被包埋的药物的性质和剂型的要求。

2.2纳米中药的优势

在中医药理论指导下，运用现代纳米技术，对中药进行研究形成了独特的“纳米中药学”。“纳米中药”是指运用纳米技术制造的粒径小于100nm 的中药有效成份、有效部位、原药及其复方制剂[7]。纳米技术在中药领域的应用具有显著优势。

2.2.1 使中药疗效增强或呈现新疗效

纳米技术对物质超微粒化所表现出的量子尺寸效应和表面效应，使纳米粒子表面积增加，提供了大量的中药活性原子，使单 味药或复方呈现出许多常态下没有的新奇的理化性质和生物学活性，缩短了煎煮时间提高了溶解度和溶出速率，使中药在体内的传输更方便，增强了疗效。如灵芝[8]，一般的粉碎技术不能将孢子破壁，若用高渊流粉碎机粉碎至粒径呈纳米状态时，可将孢子破壁，使一部分原来不能释放出来的成分及功能因子被释出，从而呈现新的疗效。

2.2.2实现缓、控释和靶向定位给药

应用纳米技术可使某些药性剧烈而作用时间短的中药如麝香、樟脑等以合适的纳米粒包裹，在体内起到作用缓和持久，副作用小的效果。一些中药如治疗头痛的引经药——白芷，以经过表面修饰的纳米粒为载体可输送药物通过血脑屏障，定向到达中枢神经系统起到更好的治疗效果 。

2.2.3实现中药粉末化

许多中药有效成分如 挥发油，易挥发、易氧化、刺激性强、不稳定，若将

其包裹于G —环糊精中，制成一种粒径不到 2nm 粉末状的环糊精分子包囊，则可解决上述问题。一些液体有效成分如蟾酥等，也可应用该技术实现粉末化。此外，一些不易被人体吸收的中药如磁石等制成纳米粉后，极易吸收，疗效显著提高。

2.2.4 改变中药传统给药途径和剂型

中药材及其提取物纳米化后，可将其直接制成不同剂型，如纳米粉针、滴丸等，或以纳米粒为载体进入体内。这将彻底打破中药传统给药方式，克服传统剂 型起效慢的缺点，利于中药新剂型开发。

3 纳米技术在药学其它领域的应用

3．1纳滤在制药工业中的应用[9]

纳滤 (nanofiltrartion)是新近发明的一种膜分离技术。其所用膜的孔径仅数纳米，截留相对分子质量为lO0-1000，故称纳米膜。因为纳米膜对单价无机盐的截留率较小，膜两侧不同离子浓度所造成的渗透压远低于反渗透，所以设备投资少、耗能低，在流体的分离纯化中有很大的应用潜力。近年来，纳滤技术已实验性应用于制药工业中氨基酸、多肽、功能性低聚糖、抗生素和维生素的浓缩和纯化。纳滤膜选择性高，兼有超滤和反渗透的分离性能，特别适宜于低分子量有机物的分离。许多低分子有机物的分离提纯包含多个步骤通常最后阶段均要利用色谱柱纯化。在色谱分离过程中，需要大量的溶剂洗脱，并且这些物质的浓度往往很低，必须用薄膜蒸发或真空蒸发进行浓缩，蒸发、浓缩过程通常需要很长时间 ，容易引起被纯化物质变性分解。纳滤分离过程无任何化学反应，无需加热，无相转变，不破坏生物活性，可代替传统的薄膜蒸发、真空浓缩和冷冻干燥等方法，必将越来越多地被应用于制药工业的各种分离、精制和浓缩过程中。

在氨基酸生产中的应用：在发酵法生产氨基酸工艺中，可先用超滤膜将产液中的酵母菌截留并回收利用，透过液经纳滤膜或反渗透膜进行浓缩，再经结晶法获得高纯度的氨基酸产品，同时节约菌种培养费和分离能耗。另外，用纳滤膜可将氨基酸生产中的残液进行回收浓缩，既可提高产量，又可减少污染。这类例子有金枪鱼发酵液的处理和赖氨酸发酵液残液的回收浓缩等。

3.2．纳米机械装置辅助设计药物

3.2.1获取纳米结构信息有的放矢设计药物

纳米生物技术的发展推动了显微学的发展，现在科学家已发明了一系列显微电镜，使人类能够在实验室中就可以看见并操纵单个原子，并且制备出一些纳米结构材料，如扫描隧道显微镜，就是这么一种重要的纳米机械装置，它可在自然条件下对蛋白质、核酸和多糖等生物大分子进行原子级直接观察。有了这些纳米机械装置，我们就能系统地研究各种寄生虫的分子结构。在确定了某种寄生虫维持生命所需的蛋白质机器开关和机能后，就可以设计出一种专门形状的分子以压碎和破坏这种寄生虫的蛋白质机器。这种分子将有可能使人类彻底消灭麻风病和疱疹等可恶的疾病，成为人类征服疾病的强大武器之一[10]。在药理学研究上，人们可以利用尖端直径小到可以插入活细胞内而又不严重干扰细胞正常生理过程的超微化传感器或纳米传感器(Nanosenenor)用以获得活细胞内大量的动态信息，反映出机体的功能状态并深化对生理及病理过程的理解，为药理学研究提供精确的细胞水平模型。此外，还可以启动计算机辅助设计药物，通过纳米机械装置获得这些大分子和细胞在纳米尺度上的结构和现象，就能够依靠功能强大的计算机建立模型，并进行模拟。这样有助于评估可能构造出的纳米结构，有助于确定正确的药物设计研究方向[11] 。

3.2.2制造纳米机器人替代传统药物

生物结构单元，包括蛋白质、核酸、类酯物、碳氢化合物，以及他们的非生物学仿制物，都具有其在纳米尺度上的大小、折叠和构型所决定的特性。把生物结构单元与合成材料整合能够把生物的机能结合到我们所期望的材料特性中。生物合成和生物处理技术为化工和医药新产品的制造提供了崭新的方法[12]。纳米机器人也称分子机器人，它就是纳米机械装置与生物系统的有机结合，它是纳米技术中最具有诱惑的内容。纳米机器人凭其独特的构造与性质，使其在许多领域都代替了现有的传统药物，如在心血管领域，纳米机器人可注入人体血管内，成为血管中运作的分子机器人。这些分子机器人从溶解在血液中的葡萄糖和氧气中获得能量，并按医生通过外界声信号编制好的程序探示它们碰到的任何物体。因此，它可以疏通脑血管的血栓，清除心脏动脉脂肪沉积物：在基因工程领域，纳米机器人可以进行基因装配工作，即从基因中除去有害的DNA 或把正常的DNA 安装在基因中，使机体正常运行，或使 引起癌症的DNA 突变发生逆转而延长人的寿命或使人返老还童：纳米机器人还可以杀死癌细胞，吞噬病毒，监视体内的病变[13]。

3.3其他

在药理研究上，利用纳米传感器(nanosensor)可获得活细胞内大量的动态信息，反映出机体的功能状态并深化对生理及病理过程的理解，为药理研究提供精确的细胞水平模型[14]。纳米技术在药物合成、催化和分离过程中，可以提 高效率，改善产品质量。研究人员发现，利用纳米碳管独特的孔状结构、大的比表面、较高的机械强度做成纳米反应器，该反应器能使药物化学反应局限于一个很小的范围内进行。在纳米反应器中，反应物在分子水平上有一定的取向和有序排列，但同时限制了反应物分子和反应中间体的运动。这种取向、排列和限制作用将影响和决定药物化学反应的方向和速度[15]；具有纳米结构的催化剂性能十分优越，它的表面有许多活性中心，因此催化效率非常高，如金属纳米粒子在适当 条件下就可以催化断裂H —H 、C-H 、C —C 和C —O 键。目前，用纳米粒子进行催化反应可直接用纳米微粒如铂、银、氧化铝、氧化铁等在高分子聚合物氧化、还原及合成反应中做催化剂，可大大提高反应效率。纳米技术可以利用菌类生产所需的生物制品。在提取药用植物成分中，就像一部家庭食物种植机器能够迅速将一头奶牛身上获得的细胞培养成一块牛肉一样，得到所需药用成分。此外，纳米滤膜对于制药行业中相当数量的药物制品可以在室温下进行有效地分离、浓缩处理，提高效率，降低能耗，改善产品质量。张伟等人[16]报道，NP 型复合纳米滤膜用于相对分子量为 800—1000抗生素的浓缩实验中取得了满意结果。在浓缩过程中，抗生素损失仅为 1％，满足了节能、低污染的新型提取工艺要求。 4 结语

纳米技术已给人类生活带来了种种变化，而对原予和分子的进一步驾驭，将引起一场比微米技术更为深远的大规模变革。在药物研究领域，纳米技术将成为一种革命性的技术，使药物的生产实现低成本、高效率、自动化、大规模，而药物的作用将实现器官靶向化，同时药物细胞内结构靶向化将成为今后药物研究领域最热门的课题。运用纳米技术的药物及其制剂克服了传统药物及制剂的许多缺陷以及无法解决的问题，为新型给药系统的研究提供了新途径。纳米技术与传统中药学的联姻，给中药的发展带来革命性变革，大大提高了中药的现代化和标准化，加速了中药与国际发展接轨的步伐。在以生命科学为主题的 21世纪，纳米技术必将与药学科学进一步紧密结合，推动药学研究的迅速发展。

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