Toll样受体与病原相关分子模式
(上簿免疫学杂志)200J年第2】卷第4期
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文章编号:100l-2478C2001)04_0195.04
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Toll样受体与病原相关分子模式
富
宁
(第一军医大学免疫学教研室,广州5】0515)
哺乳动物天然免疫分子Ton样受体(Toll
like
re。
cepto培,TLRs)的发现是源于对果蝇1bll(dT011)蛋白的研究。不具备获得性免疫系统的果蝇正是依赖这种T0u蛋白抵御细菌与真菌的感染,而哺乳动物的
Ⅱ飓则是dToll的同源蛋白。这两类蛋白均属于模
式识别受体(pacIernreco印itionreceptor,PRR),在识别和抵御各种病原微生物及其产物中发挥重要作用。
TLR能够识别的病原微生物及其细胞壁产物均具一类真核细胞所不具备的特殊结构,这类结构对表达PRR的细胞有强烈的刺激作用,称为病原相关分子模式(pathogen
associated
moJecuJarpattems,
PAMPs),包括G茵的脂多糖(LPs)、类脂A,c+菌的肽聚糖(PGN)、脂磷壁酸(LTA)、脂阿拉伯甘露聚糖(LAM).分枝杆菌和疏密螺旋体的脂蛋白与脂肽,酵母菌和支原体的某些成分等。PAMPB的来源不同,但其化学性质却有明显的共同特征,即多具糖脂结构,来自不同微生物的脂蛋白与脂肽分子上的脂化基团可决定其是否具刺激活性,去脂化可影响其刺激活性。“。最近发现细菌DNA,非甲基化cpG也是特征性的PAMPs分子。
种类有限的TLRs何以能识别如此种类繁多的PAMPs?这已成为天然免疫的研究热点之一,目前对TLRs的研究也主要集中在其对不同pAMPs的识别和激活机制。
1
TLRs的成员及其共性
11
TUIs的成员
自1997年发现第一个哺乳动物
TLRs以来,现已发现了人和小鼠的TLRs各9个.
即TL且一1一TLR_9(第10个TLRs分子已被chuang等克隆测序,暂未发表)。21;胞外段辅助蛋白3个,即MD-l、MD一2蛋白和RPl05,可参与识别,但对不同的PAMPs所产生的影响不同;胞内段的髓样分化因子88(MyD88)则作为一种重要的接转蛋白(ad8pto。prote抽)参与TLR5介导的信号转导。
万
方数据1.2
TLRs的结构特点Tuts为I型跨膜受体,其
胞外段均有17—31个富含亮氮酸的重复序列
(1euclne.dchrepeats,LRR)。胞内段则与人白细胞
介素1受体(101R)的胞质区结构相似,被称为TIR(T0ll/IL.1R)结构域,最近发现IL.i8受体亦具类似胞内段结构。上述结构特点,尤其是胞内段与dT0ll及其在植物中的同源蛋白有高度的相似性3:TLRs主要分布于淋巴组织、向细胞和单核巨噬细胞等细胞表面,不同的TLRs在非淋巴组织也有不同程度的表达。TLRs精细的结构与广泛的表达是其发挥生物学作用的必要条件。
13
TUIs介导的信号转导途径PAMPs作用于
TL地,信号经胞内段的TlR结构域与MvDB8结台,MyD88进一步与IL.1受体相关激酶(IRAK)的死亡结构域作用,磷酸化的IRAK与另一接转蛋白肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)形成复合物;TfLAF6通过接转蛋白强B激活激酶HK一1,进而作用于I衄因子的合成与释放。TRAF6还可通过另一途径,即PAMPs作用于TLRs所产生的生物学活性
1
促炎细膪因子的台成与释放这是TLRs分子
J。不同的PAMPs分子作用于同一TLRs与NF.胡激活。NF.出的激活可导致若干促炎细胞接转蛋白ECsIT作用于MAP激酶MEKK一1,经D38激活JLm/Fbs.最终均可激活免疫应答基因o]。
2
2最突出的生物学活性。表达TLRs的单核巨噬细胞、树突状细胞等接受PAMPs刺激后.经上述信号转导途径激活NF.KB,分泌释放IL_1、IL,6、11。,12、IL-8、TNF-a及IFN一7等细胞因子。这些细胞因子可促进杀菌和吞噬活性,同时也在炎症反应中起重要作用【3分子,同一PAMPs分子作用于不同的TI.Rs分子或来自不同种属的TLRs分子,所产生细胞园子的种
类和量均有所不同。
2.2诱导一氧化氮(NO】依赖性杀菌活性和呼吸爆
发
最近的研究结果表明结核杆菌的相对分子质量
为19000脂蛋白可刺激小鼠TLR一2,诱发NO依赖性的杀菌活性,但所诱导的人单核细胞的杀菌活性
则不依赖于NO-“。Means等用结核杆菌全菌刺激小
鼠和人巨噬细胞则得出不同的结论.即NO的产生与TLR一2和TLR.4无关一㈠。
23诱导细胞凋亡与抗凋亡作用
TLR一2可以介导由细菌脂蛋白(BLP)引起的人单核细胞系和表达TLR.2的上皮细胞系细胞凋亡MJ,其途径是通过激
活NF—KB;而Fmnfz等则通过阻断TLR.2,增强氧
化应激导致的大鼠心肌细胞凋亡,由此证明了ⅡR一2的抗凋亡作用。有趣的两个现象是:(1)TLR.!的抗凋亡作用亦通过激活NF一*B;(2)在该体系完全无菌状态下,并无PAMPs成分。人们对上述现象的解释与推测是:激活NF.*B究竟是启动或抑制细胞凋亡取决于细胞和刺激物的类型.而非感染状态的病理损伤如缺血、应激导致的坏死。凋亡细胞及其细胞成分亦属于天然免疫的识别范围-7』。2.4促进细胞成熟厦表面膜分子的表达
LPS可
经TLR一4促进树突状细胞(Dc)的成熟,表达B7、cD83等膜分子,还可诱导静止状态下不表达TLR-
刺激可显著增加小鼠巨噬细胞的TLR一2mRNA的表达,但TLR4rnRNA的表达水平不变。
5其他
LPs可经TLR-4的介导促进HⅣ一L1R
(HⅣ一longteminalrepeat)反式激活,进而增加H1v
转录“。这一发现可解释同时感染其他细菌或病毒的HIv患者可出现血浆HⅣRNA水平增高。
TLRs对PAMPs的识别
已知同一种属中不同的TLRs分子有不同的识
别谱,不同种属的同一种TLRs分子,及同一TLR
主要的TLRs识别简述如下。
1
TLR.4对I娲识别TLR-4分布广泛.除淋巴
万
方数据‘上海免疫学杂志》2001年第2l卷第4期
识别活结核杆菌(而不是热灭活菌)的某些成分。由
于鹏是G菌的主要致病物质,也是败血性休克
的始动因子,TLR.4的分布又如此广泛,其重要性
是不言而喻的。小鼠或人的TLR一4缺陷或突变均可导致对LPs的低反应性及对感染的高敏感性。
为了证实1Ⅱt.4分子的识别基础,P0110rak等
设计了一个体外TLRs表达体系,用LPS、类脂A及四酰基类脂A刺激人和小鼠的ILR一4袁达细胞,
发现小鼠TLR.4表达细胞可对上述三种激滔物反
应,并产生促炎细胞因子;而人的TIR一4表达细胞
只对I髑和类脂A反应,不对四酰基类脂A反应。
提示(1)小鼠和人TLR一4结构的差别(胞外段同源性
为53%;胞内段为83%)可导致对同一激活物识别的不同;(2)人TLR一4结构可区别类脂A与四酰摹类脂A的微细差别。P01torak等认为这意昧着LPs等激活物与TLR一4是物理接触,提示LPs和类脂A
可能是TLR一4的直接配基【9。。Ohashi则认为TLR一4
的内源性直接配基是热休克蛋白60(HsP60)”…。事实上,要确认这一点还有待于LPs结台的亲和力及每个细胞TLR一4分子数目的确定。
正如许多细胞因子受体和粘附分子有可溶相一
样,人们也发现了可抑制TNF.a产生的小鼠可溶件
TLR.4-“J。这种抑制活性的机制可能为:可溶胜TLR_4与细胞膜TLR一4竞争结合LPs(假如LPs直接结台ⅡR4的推测成立),或与细胞膜TLRs竞争结合辅助分子MD一2或cDl4。上述事实均提示TLR一4介导的识别是在细胞膜上而不是在细胞内发
生的。
3.2
TLR.2介导的广谱识别TLR.2的自然分布虽
略逊于TLR一4.但在许多细胞会出现LPS和细胞因
子诱导的TLR一2表达。TLR一2最突出的特点是可识别大部分已发现的PAMPs结构,如G+菌的肽聚糖(PcN)、脂磷壁酸(LTA)、分枝杆菌和疏密螺旋体的脂蛋白与脂肽、酵母菌和支原体的某些成分等,实LPs可在体外直接结台TLR一2。”J,但两个实验室已分别证实以往有关LPS作用于TLR-2的实验的LPS不能刺激TLR一2介导的反应”J。rrLR一2单抗可明显地阻断多种激活物所引起的生物学活性(用LPS刺激除外)-“.提示TLR一2识别的结构基础为2的小鼠脂肪细胞和人血管内皮合成并表达TLR一2.
进而分泌IL一6等细胞因子。此外,LPs和类脂A的23
并介导促炎细胞因子产生及诱导凋亡等生物学活性,只是对LPs的识别仍存争议。虽然YuanE等证结果系商品LPS中含少量毒素蛋白所致,用纯化胞外段结构域。
分子在体内外识别中均可有不同的表现。现将几种
3组织、白细胞、单核巨噬细胞及树突状细胞外.还分布于小肠上皮细胞、表皮微血管和脐静脉的内皮细胞、人齿龈纤维母细胞、人子宫颈平滑肌细胞、小鼠脂肪细胞、大鼠心肌细胞及脑组织(软脑膜、脉络丛、正中隆突等)。TLR.4主要识别LPs及其保守结掏类脂A和类脂A的衍生物.诱发促炎细咆因子的产生,介导天然免疫和炎症反应;其次可
(上海免疫学杂志》200J年第21卷第4期
3.3
TLR—g对细菌cpG的识别非甲基化cpG是
细菌DNA中的特征性序列,又被称为cpG免疫刺激序列。TLR.9的发现为揭示cpc的作用机制提供
了重要依据。经TLR.9介导的巨噬细胞对细菌cpG
的反应亦通过NF—wB途径,并产生促炎细胞因子。TLR.9缺陷的小鼠不能因细菌cpG刺激产生任何促炎细胞因子,但对u)s、肽聚糖及脂蛋白等激活物的反应与野生型鼠相同。体内实验证实TLR.9缺陷小鼠对D一半乳糖胺致敏所至的致死性休克有明显
的抵抗作用【I
J。
免疫组化和共聚焦显微镜观察证实小鼠ⅡR-9与
MvD88共定位(colocaJi瑚)于细胞内体(endos0雌),而
不是细胞膜,这在解释Tl且.9诱导的IRAK激活迟于LPs刺激反应的同时.似乎也支持细胞内受体的看法;而相反的证据则来自荧光标记含cpc序列的寡核苷酸可结台B细胞膜,由此推测cpG结合膜受体(即TLR.9)的存在fl“。
34
TLRs的组台识别TLR.1与TLR.6可参与
TLR.2对不同PAMPs分子的组台识别,而且这种辅助作用因激活物的不同而已。如TLR一6可增强TLR一2对G‘菌肽聚糖和表皮金葡菌酚溶性M。duIin的反应,但不影响其对脂肽的识别:而TLR.1或用几R.J胞外段与11皿.6胞内段融合表达可抑制TLR.2对M0dulin的反应;但用TLR,6胞外段与TLR一1胞内段融合则无抑制作用。这无疑又说明了胞外段对识别的重要性l”J。wvIlie等报道TLR.1可增强表达TLR,2的Heh细胞对奈氏脑膜炎球菌产物的反应,这说明了组合的效果与刺激物的性质有关。此外在TLR.2和TLR一4两个重要的分子间也存在着协
同识别。
35
Tl且诱导的交叉耐受最近sat。等发现可分别
识别U)S和MALP一2的1豫_4与Tl且.2不但具协同
作用。而且可诱导交叉耐受,即用u)s预处理的小
鼠巨噬细胞不但可对峨的再刺激不反应或耐受,
也可对MALP.2的攻击无反应;同样.用MALP_2预处理的巨噬细胞也可对LPS产生耐受【”J。
4结语
综上所述,TLRs识别的多样性主要与不同TLR分子胞外段(包括胞外段辅助蛋自)的组台方式及PAMP分子结构相关。尽管其激活均经NF,*B途
径,但T氓s对不同PAMP的识别方式也可明显影
响其信号转导的速率及产生细胞因子的种类与浓
万
方数据度,如R—MALP与巨噬细胞表面TLRs。2结台后所
引起的炎症因子的释放足立体异构s—MALP的100倍”“。根据人类基因组测序工作的资料预测,可能会存在25,30种人TLR分子和6种MD辅助蛋白,这将更有助于揭示对种类繁多的PAMP分子进行组合识别的多样性、灵恬性与精确性的机制:
本文中所涉及的工作多为2000年以后发表,显示了在TLRs领域的研究工作进展迅速。这些资料为揭示Ⅱ且s介导的PAMPs识别及激活机制提供了大量的根据,但要确切地阐明对PAMPs的识别机制,明确什么是TLR的直接配基等疑问仍有待更为深入的工作。而且,现有的研究结果也展示出更多的未知,带给我们更深层的思考。例如,TLRs如何区别自身与病原微生物及其产物,如何区别自身正常与病理损伤的组织和细胞?MyD88受何种因素影响、叉如何影响下游信号转导?TLl{s介导PAMPs的耐受的机制及其意义是什么?TLRs缺陷的后果是否也具多样性,是否具替代途径?最近已有人观察到TLR一4和cDl4缺陷的小鼠出现迅速的中性粒细胞浸润并有效抵御大肠杆菌Olll:B4的感
染㈣,这是否提示存在着不依赖于cDl4和TLR一4
的抗c。菌感染途径?此外,还需探讨TLR与获得性免疫的关联,以及在非感染性疾病中的意义等。事实上,除前述TLR.2在心肌应激反应中的作用外,人们还发现非感染性的溃疡性结肠炎和小肠cmhn氏病患者肠上皮细胞TLR一3与TLR一4的表达更值得注意的是,在有关TLR的基础研究不为靶点的药物开发,虽然1997年才发现第一个
文献标识码:A
变化[7I…。
断向广度与纵深发展的同时,人们也瞄准了以TLRTLR分子.可1998年发表于science的评论就指出:“已有超过半打的制药与生物技术公司和数十个实验室从事TLR领域的工作,而制药公司对此领域尤为感兴趣”,“今后几年里该领域的研究将是不可估量”啪]。我国在这一领域的工作尚在起步阶段,截止目前有4项有关TLRs分子的课题获得1999与2000年度国家自然科学基金资助,而国外则在这两年中获得了大量的研究结果.并显示了强劲的发展势头。面对这一领域中大量的未知,面对我国感染性疾病的普遍性及防治感染的迫切性,加强
mts的研究是十分必要的。
关键词:T出样受体;病原相关分于模式
中围分类号:R392.1l
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作者简介
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富宁(兀fMnz):1981年于白求思医科大学取得免疫学碗十学位.并留枝任救至J996年。1996年至夸任第~军医大学免痤学教
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研室主任,教授,博十生导师。曾于1985~1987年、1997一1998年
在日本京都大学医学部、丹差哥本暗根大学皇家医院、美国亚历集那大学肿埔‘}l心和西北太平洋医学研究所作访问学者。目前主要乩事抗感染免疫方面的研究。曾获全国第三届茬英糸青乍教师奖和笤圾科技进步二等奖。
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(上接第249页)
资料报道正常献血员刑感染率为12%,这提示
1Tv可能与HBv感染相类似,存在一种“健康携带状态”,且不同地区感染情况存在差异“。值得强调的是.健康献血员有Trv感染情况存在,由
病例中,Ⅱv抗体阳性率为25.O%(3/12).其中肝功能异常者12例,提示在非甲~庚型肝炎患者中TTY感染者较多见,可能对临床的进一步诊断有一定的价值。
血液透析患者是经血传播肝炎病毒的高危人群“,本组ll例透析患者1rrV抗体检测的阳性率为27.3%(3/11)。其中肝功能异常者6例,提示:血液透析患者进行透析的过程中,很容易发生交叉感染,特别是经血传播肝炎病毒的感染。因此,在对透析患者进行常规的非甲一庚型肝炎病毒标志物检测的同时,还应增加1TrV的检测,有利于及时发现感染者,避免传播。
本次实验还对35例乙肝患者、26例丙肝患者
于刑主要经血传播,因此,对献血员腹常规检测mr抗体,以排出携带者,避免带有刑的血
液被误认为正常血输给受血者,而造成mf的感
染和输血后肝炎的发生。参考文献
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进行了血清刑抗体的检测,其阳性率分别为
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o%(7/35)和7.8%(2/26),这些患者中80%有
过输血、反复输液、使用过血液制品史.进~步证实了Trv感染与输血密切相关,且可以与其他肝炎病毒重叠感染。
我们还对20例健康献血者进行了TrV抗体检测,曾检出l例阳性,例数少,难做统计。国外有
『41马为民,周伯平,王火生.等一种新的可经输血俘播病毒
(兀v)的分子流行病学研究【J]巾华肝脏辅杂志.1998.6:167f51周们平,马为此,王火q.,等.椿圳地区不|ijj^群T1V感染情况
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f61脒红橙,丛旭,王宇.等经输血传播箱毒(1Tv)彳F血液透
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万方数据
Toll样受体与病原相关分子模式
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):被引用次数:
富宁
第一军医大学免疫学教研室,上海免疫学杂志
SHANGHAI JOURNAL OF IMMUNOLOGY2001,21(4)11次
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13.Sato S;Nomura F;Kawai T Synergy and cross-tolerance between Toll-like receptor (TLR)2-and TLR4-mediated signaling pathways[外文期刊] 2000(12)
14.Hajjar AM;O' Mahony DS;Ozinsky A Functional interactions between Toll-like receptor (TLR) 2 andTLR1 or TLR6 in response to phenol-soluble Modulin 2001
15.Liang H;Reich FC;Pisetsky DS The role of cell surface receptors in the activation of human Bcells by phosphorothioate oligonucleotides[外文期刊] 2000
16.Hirschfeld M;Ma Y;Weis JH Repurification of lipopolysaccharide eliminates signaling through bothhuman and murine Toll-like receptor 2 2000
17.Yang RB;Mark MR;Gray A Toll-like receptor-2 mediates lipopolysaccharide-induced cellularsignalling[外文期刊] 1998(6699)
18.Iwami KI;Matsuguchi T;Masuda A Naturally occurring soluble form of mouse Toll-like receptor 4inhibits lipopolysaccharide signaling 2000
19.Ohashi K;Burkart V;Flohé S Heat shock protein 60 is a putative endogenous ligand of the Toll-likereceptor-4 complex 2000
20.Aderem A;Ulevitch RJ Toll-like receptors in the induction of the innate immune response[外文期刊]2000(6797)
引证文献(11条)
1.白浪.陆晓和.钟彦彦.张静.周瑾.武海军 糖皮质激素对角膜移植术后大鼠角膜TLR2表达的影响[期刊论文]-眼科研究 2009(11)
2.刘美霞.张文高.刘龙涛.吴敏 Toll样受体4在泡沫细胞形成中的作用及中医药干预研究[期刊论文]-中西医结合心脑血管病杂志 2009(4)
3.田中伟.宋向凤.李敏.夏永华.郭金梅.毕新岭 马拉色菌对角质形成细胞表达TLR-2和分泌sICAM-1及IL-8的影响[期刊论文]-广东医学 2008(9)
4.杨翠兰.赵文忠.刘艳君.朱平.富宁 小鼠TLR-2N末端基因的克隆表达和抗体制备[期刊论文]-南方医科大学学报2006(11)
5.刘艳君.罗冰.赵文忠.朱平.富宁 人TLR-2胞外肽段的分段表达及其活性鉴定[期刊论文]-现代免疫学 2006(4)6.梁泉.薛承锐 Toll样受体4的研究进展[期刊论文]-天津医科大学学报 2006(1)7.马倩茹 4-1BB和CD40信号对TLR4表达调节的研究[学位论文]硕士 2006
8.蒲静 PRRSV对猪肺泡巨噬细胞天然免疫功能影响的分子机制[学位论文]博士 2005
9.于海明 超抗原SEB侧脑室注射对胶质细胞及下丘脑室旁核神经元的影响[学位论文]硕士 2005
10.赵文忠.江海燕.刘艳君.朱平.富宁 mTLR-2基因的克隆及其在毕赤酵母中的表达[期刊论文]-细胞与分子免疫学杂志 2004(4)
11.李萍.景涛 β-防御素研究进展[期刊论文]-兰州医学院学报 2004(1)
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