17 药物对肾脏的毒性作用

药物对肾脏的毒性作用

药源性疾病日趋严重：卫生部药品不良反应监察中心报告：我国近来每年有19.2万人死于药物不良反应，药源性死亡人数是主要传染病死亡人数的10倍以上。

● 美国55个中心报告：药物引起的急性肾衰竭占18.3%；

● 2001年上海报道125例急性肾衰竭中22.4%为药物相关。

● 2002年北京报道362例急性肾衰竭中药物相关者占22.1%。

● 北大医院报道194例急性肾衰竭中29.9%与药物相关。11年间104例慢性肾脏病基础上发生急性肾衰竭中37.5%为药物相关。

第一节 肾脏的结构和功能（略）

1、肾血液循环特点：

（1）肾的血液供应丰富，肾血流量大。约占心输出量的1/4，90%的血液供应皮质。

（2）肾动脉在肾内形成两次毛细血管网。

（3）肾小球毛细血管压高，有利于原尿生成。

2、肾小球的滤过膜 滤过膜包括三层：

1、内皮细胞层

2、基膜

3、上皮细胞层（肾小囊脏层）

影响滤过膜通透性的因素：

（1）分子大小

（2）电荷 正常时滤过膜表面（基膜、足细胞膜）覆盖一层带负电荷的蛋白多糖，使带负电荷的较大分子不易通过。

第二节 药物肾毒性作用及其机制

一、肾脏对药物毒性的易感性(原因)

1、肾血流量丰富，占心输出量的1/4，血流量的改变容易影响肾结构和功能

2、肾脏肾组织呈高代谢状态, 需氧量大, 多种酶作用活跃, 易遭损伤

3、肾小球毛细血管袢和小管周围的毛细血管网, 使药物-组织接触面积大

4、肾小管具有尿浓缩功能，使某些药物在肾小管间质中的浓度提高

5、肾小球滤过屏障的结构特点，使大分子物质易于停滞于局部

6、肾小管间质区域血液供应相对不足

7、多种药物或其代谢物的主要排出途径

8、肾脏具有酸化尿液之功能, 其pH 的改变有可能影响药物之溶解性, 可发生管内沉积

二、药物的肾脏损害部位与类型

（一）损伤部位：

1、肾小球损伤

2、肾近曲小管损伤

3、髓袢、远曲小管和集合管损伤

4、肾间质损伤

（二）损伤类型：

药源性肾脏疾病几乎包括各种类型的肾脏疾病，如：

⏹ 急性肾功能衰竭（ARF ）

⏹ 免疫介导肾小球损伤

⏹ 急性间质性肾炎

⏹ 肾小管梗阻性损伤

⏹ 其它

1、 急性肾功能衰竭

急性肾功能衰竭（acute renal failure, ARF）：

是指各种病因（如药物）引起双侧肾脏在短期内泌尿功能急剧降低，导致机体内环境出现严重紊乱的病理过程。5%～10%与药物有关。

引起ARF 的主要药物：

抗生素类（70.2％）、解热镇痛药（21.1％）和各种中药（24.6％），有19.3％的病人为综合用药所致。

2、免疫介导肾小球损伤

☐ 免疫复合物经肾小球时沉积在局部，继而引起Ⅲ型变态反应（炎症反应和组织损伤）。

☐ 如非甾体抗炎药、肼苯哒嗪等引起的免疫复合物肾小球肾炎。

3、急性间质性肾炎

☐ 间质性肾炎是以肾间质炎症及肾小管损害为主的疾病。

☐ 表现为肾功能减退甚至肾衰竭、少尿无尿；程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿、。

☐ 以镇痛药（20％）、β内酰胺类抗生素多见。

4、肾小管梗阻性损伤

如磺胺结晶所引起的肾血尿。表现为血尿、肾绞痛、甚至少尿、无尿、肾衰竭。

5、其它

如肾病综合征、尿崩症、水电解质紊乱或缓慢进展的肾功能减退。

三、药物肾损害的主要机制

（一）细胞毒作用

肾毒性药物可通过不同的机制，直接如影响线粒体功能，或影响溶酶体膜等，导致肾小管细胞膜的直接损伤而造成肾损害。这种损害通常与药物剂量有关。

（二）免疫损害

药物（半抗原）＋肾组织蛋白→全抗原→变态反应（Ⅱ型变态反应或Ⅲ型变态反应）→肾小球或肾小管的损害

（三）降低肾血流量

非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性，称为“镇痛剂肾病”。 如该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关。1953-年（欧美）非那西汀肾——2000多人肾功能衰竭

（四）机械性损害

难溶解的药物结晶，沉着在肾小管，引起肾损害。如磺胺结晶引起的血尿。

第三节 常见肾毒性药物

一、氨基糖苷类

肾毒性发生率依次为新霉素、妥布霉素、庆大霉素、奈替米星、阿米卡星。链霉素肾毒性较低。

其肾毒性表现：初期表现为尿浓缩困难，随后出现蛋白尿、管型尿，严重者

可发生氮质血症及无尿等。

损伤机制：

1、与肾小管细胞溶酶体结合：

氨基糖苷分子中的强阳离子氨基基团(NH+2), 与近曲小管细胞溶酶体结合, 使后者的磷脂水解, 进而导致溶酶体膜破裂, 释出蛋白水解酶, 造成其它亚细胞单位和膜的损伤, 直至上皮细胞坏死。

2、影响肾小管线粒体氧化磷酸化过程：

药物使细胞Na+、K+-ATP酶活性受损，影响线粒体氧化磷酸化过程, 引起肾小管坏死, 进而使肾小球滤过率(GFR)下降。

3、高浓度蓄积损伤：

经肾排泄并在肾皮质内蓄积，直接损害近曲小管上皮细胞，

二、内酰胺类抗生素

如头孢菌素、头孢唑啉，大剂量时可出现肾小管坏死。

损伤机制：

青霉素和头孢菌素类本身无明显肾毒性，主要引起过敏性肾间质损害，与药物剂量无关。

三、磺胺类药物

如磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等。

损伤机制：

(1)直接损伤：最多见的是磺胺结晶导致肾损伤, 此与药物在尿中的浓度、溶解度以尿液pH 有关。

(2)过敏性间质性肾炎

(3)遗传缺陷型：出现溶血性贫血，因血红蛋白尿对肾小管上皮的直接作用或阻塞肾小管而致肾损伤。主要见于先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者。

四、非甾体消炎药(NSAID)

镇痛剂肾病。如对乙酰氨基酚、布洛芬、消炎痛、阿司匹林等。肾毒性特征是近曲小管坏死多见。

损伤机制：

①阻抑肾脏生成前列腺素：髓襻或乳头部慢性缺血，继发肾血管收缩。 ②产生毒性代谢产物：乙酰氨基酚被P450氧化为毒性代谢产物，继而产生

细胞毒作用（与肾细胞大分子共价结合）及膜脂质过氧化损伤。

五、抗病毒药物 阿昔洛韦(Aciclovir), 表现为血尿、白细胞尿、蛋白尿和结晶尿等。其发病机理可能和其在肾小管(主要在集合管) 处形成结晶的刺激有关。 阿德福韦引起近端肾小管坏死和间质维化等。其发病机理可能与近端肾小管膜上的人类有机阴离子转运子的改变相关。

六、环孢素A (CsA)的肾损伤

用于器官移植术防止免疫排斥反应以及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮。 其肾毒性病理变化主要表现为弥漫性或条纹状间质纤维化，小动脉血栓形成，肾小管中毒性病变，肾小管萎缩等，呈剂量依赖性中毒。

损伤机制：

(1)环孢素A 引起肾局部内皮素释放增加和内皮素受体上调——肾血管收缩、肾血流下降、肾小球滤过降低等。

(2)直接的细胞损伤(主要与线粒体代谢改变有关) 。

七、造影剂肾损伤

目前应用于X 线的造影剂如碘化钠、泛影钠等，多为高渗液体。

造影后48h 内可见血清肌酐升高, 尿酶升高, 尿常规显示蛋白尿、血尿，称之造影剂肾病。其肾毒性一旦出现, 其肾功能低下常持续1～3周后恢复, 重者可致急性肾衰竭。

损伤机制:

(1)直接肾毒性作用, 特别是肾小管细胞的线粒体及胞膜；

(2)引起肾脏血管强烈收缩，肾髓质缺血缺氧；

(3)造影剂可引起氧自由基产生：氧自由基既有细胞毒作用，也能导致缺血损伤及免疫介导的组织损伤。

七．其它

抗肿瘤药：

顺铂、氨甲蝶呤、丝裂霉素、亚硝基脲类、5-氟尿嘧啶。

利尿药：速尿、氨苯蝶啶

血管收缩药：去甲肾上腺素

抗癫痫药：三甲双酮、苯妥因钠等。

麻醉剂：乙醚、甲氧氟烷等。

其它：西咪替丁、别嘌呤醇、甘露醇、低分子右旋糖酐

八、中草药引起肾小管间质性肾病----马兜铃酸性肾病

● 国外称之为“中草药性肾病”，国内称为“马兜铃酸性肾病”

● 马兜铃酸（aristolochic acid, AA )是马兜铃科马兜铃属植物的共同成分。

● 含AA 的中药有：关木通, 广防己, 马兜铃, 天仙藤, 青木香, 寻骨风, 朱砂莲等

● 含马兜铃酸的中成药有：龙胆泻肝丸, 排石冲剂, 耳聋丸, 八正散, 冠心苏合丸，小蓟饮, 妇科分清丸, 分清止淋丸等

● 药典规定木通3~6g/d，一般>10g/d 2周出现急性肾衰

● 间断服用龙胆泻肝丸大多表现渐进性肾小管病变，5个月全部纤维化

第四节 肾损伤的检测与评价

两大类方法：

体内试验（in vivo tests)

体内试验 (in vitro tests)

一、肾损伤的体内试验评价（evaluation of renal injury in vivo)

（一）肾小球滤过率（GFR ）测定

肾小球滤过率可通过测定菊粉清除率和内生肌酐清除率等方法来测定。当药物引起清除率降低时，可推测影响了肾小球的滤过功能。

1、菊糖清除率测定：

原理：菊糖是一种多糖，分子量为5200，能从肾小球滤过，但不被肾小管重吸收或分泌，在体内既不与血浆蛋白结合，又不被机体代谢。

2、内生肌酐清除率测定：

原理：内生肌酐，是指体内组织代谢所产生的肌酐，从肾小球滤过后，肾小管无任何吸收全部从尿中排出，较高浓度时有少量分泌。

（二）肾小管功能检查

1、对小分子蛋白的重吸收功能测定

尿溶菌酶：正常尿中

升高的意义：肾小管损伤的病人可大大增加。因此常用于肾小管性疾病的

早期诊断标志。

尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG ）:

③急性肾小管坏死、肾小球肾炎、梗阻性肾病、 肾盂肾炎等。

2、肾小管葡萄糖最大重吸收试验

原理：肾小管重吸收葡萄糖达到极限后不能够在吸收，此时可出现糖尿。 意义：肾小管损伤时，近端小管对葡萄糖重吸收功能减退。（血糖正常、OGTT 正常）

3、肾小管对氨马尿酸最大排泄量试验

原理：对氨马尿酸从肾小球滤过及肾小管排泌，不被肾小管重吸收。当血中对氨马尿酸浓度足够高时，肾小管排泌出现最高峰。（见后）

意义：近端小管损伤时其最大排泌量下降。

4、肾浓缩稀释试验

原理： 肾浓缩和稀释尿液功能主要在远端小管和集合管进行。在日常或特定条件下观察病人/动物尿量和尿比重的变化，称为浓缩稀释试验，作为判断远端小管功能的指标。

意义：肾小管浓缩功能差，见于慢性肾功能不全、间质性肾炎、急性肾衰等。

（三）肾血流量测定—对氨基马尿酸清除试验

原理：

如果血浆中某一物质，在经过肾循环一周后可以被完全清除（通过滤过和分泌），亦即在肾动脉中该物质有一定浓度，但在肾静脉中其浓度接近于0，则该物质每分钟的尿中排出量（U ×V ），应等于每分钟通过肾的血浆中所含的量。

对氨基马尿酸（PAH ）在血浆浓度约1-3mg/100ml时一次就能被肾几乎全部清除掉，因此，肾静脉中的浓度将接近于零，它的清除值一般就看作有效肾血流量（ERPF ），用红细胞压积校正，就可得出肾血流量

计算有效肾血流量（ERPF) 公式：

（四）尿成分测定：尿蛋白、尿糖、尿酶

1、尿蛋白：正常情况下，尿中一些蛋白质总含量仅为微克至毫微克水

平。当因素如药物引起肾脏病变时，尿中尿蛋白含量增加。

这些尿微量蛋白检测可为肾小球病变的早期诊断提供线索。

不同尿蛋白检测的意义：

尿微量蛋白的测定可推测肾小球病变的严重性。例如：

1）提示病变程度：肾小球轻度病变时尿中Alb 增高；当肾小球进一步受损时，尿IgG 及IgA 增高；肾小球严重病变时尿中IgM 增高。

2）提示病变类型：尿中Alb 及IgG 出现提示病变向慢性过渡；尿中FDP 持续升高的，往往提示即将出现排斥反应。

3）提示病变部位：

2、尿酶

●乳酸脱氢酶（LDH ）、碱性磷酸酶（ALP ）、亮氨酸氨基肽酶（LAP ）等属于反映代谢的酶；

●溶菌酶（LYS ）、β-葡萄糖苷酸酶（β-GLU ）、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG ）等为溶酶体的酶；

●γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT ）和丙氨酸氨基肽酶（AAP ）是反映近端肾小管刷状缘功能的酶。

3、尿细胞检测：尿中见红细胞、白细胞

4、血清酶：血清尿素氮、血肌酐和血尿酸的测定，为临床常用的反应肾小球功能的标志。如MDA 、LDH 、SOD 等。

（五）肾组织病理检查和酶组织化学检查

● 大体检查

● 镜下检查：光镜检查、电镜检查（透射电镜，扫描电镜、分析电镜等）

二、肾损伤的体外试验评价

（evaluation of renal injury in vitro)

方法有：

1、肾组织片段培养/肾皮质薄片培养

2、离体灌注肾小管技术

3、离体灌注肾技术

4、肾细胞培养试验

5、其它

思考题：

1、一个药物可引起血尿、蛋白尿。考虑可以测定哪些肾损伤的功能性指标？请设计一个试验，探讨可能的病变机制。

2、药物肾损害的主要机制有哪些？

3、叙述肾脏对药物毒性易感性的原因？