生产管理文件

生产管理文件

[生产工艺规程]

《药品管理法》第六条规定：“药品必须按照工艺规程进行生产”。制药企业每一产品均应制订生产工艺规程及岗位操作规程。《规范》第六十六条规定：“生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改，如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。”

一、基本概念

生产工艺规程是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理的汇总，它是企业组织与指导生产的主要依据和技术管理工作的基础。是生产药品用的“蓝图”或“模子”。 制订生产工艺规程的目的是为药品生产部门提供必须共同遵守的技术准则，以保证生产的批与批之间，尽可能地与原设计吻合，保证每一药品在整个有效期内保持预定的质量。 岗位操作规程包括岗位操作法和岗位标准操作规程（SOP ）两个部分。

岗位操作法是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、质量管理等方面所作的进一步详细要求。

岗位标准操作规程即岗位SOP ，是对某项具体操作所作的书面指示情况说明并经批准的文件，它是组成岗位操作法的基础单元。

生产工艺规程和岗位操作规程之间有着广度和深度的关系，前者体现了标准化，后者反映的则是具体化。

二、生产工艺规程

工艺规程是经过验证，对产品的设计、生产、包装、规格标准及质量控制进行全面描述的基准性技术标准文件，必须严格按规定由够格的人员起草。工艺规程是制定批生产记录、批生产指令、批包装指令的重要依据。

（一）工艺规程的主要内容

1、目录：工艺规程内容划分为若干单元，目录中注明标题与所在页码。

2 、产品概述：包括以下内容：产品名称、汉语拼音、英文名称、剂型、批准文号、性状、药理作用、适应症（功能与主治）、用法与用量、产品规格、包装规格、有效期、历史沿革。

3、 工艺处方

4、工艺流程图

5、 环境区域划分：一般生产区、不同级别的洁净区。

6、 过程及工艺条件

（1）概述各工序的内容。

（2）详细叙述各工艺内容：包括所用设备，流程及工艺参数（特别是品种特性参数及条件）、质量要求。要求参数准确，术语科学、规范、明确、精炼。

（3） 工艺用水：制水流程、设备、制备要求及控制参数、工艺用水的贮存、制水系统的清洗消（清洁剂、清洗方法、消毒方法）。

7、 质量监控：阐明各工序的质量监控点、监控项目、监控频次、监控方法及监控标准(可用图表表示) 。

8、质量标准：原料质量标准、辅料质量标准、包装材料质量标准、中间产品的质量标准、成品的质量标准及工艺用水的质量标准。可列出以上质量标准的管理文件和文件编号，中间

产品的质量标准（企业内控标准）、成品的质量标准（有的包括企业出厂内控标准）可以在工艺规程中详细列出。

9、消耗定额、物料平衡及技术经济指标：按前期实际损耗与历史先进水平来计算。

（1）消耗定额：物料名称、定额值。

（2）物料平衡：工序名称、物料名称、范围、计算公式。

（3） 技术经济指标（收率）：工序名称、物料名称、范围、计算公式。

10、设备一览表：设备名称、规格型号、生产能力、生产厂家、数量。

11、技术安全、劳动保护及工艺卫生：列出三类管理文件及文件编号。

12、综合利用和环境保护

（1）综合利用：包括各生产废弃物和副产品回收的处理。

（2）环境保护：包括 “三废”的排放标准和“三废”的治理；

13、劳动组织与岗位定员、生产周期：管理人员、各工序生产工人和各工序生产周期。

14、包装要求、标签、说明书与贮存方法

15、附录（常用理化常数、换算表等）

16、附页（供修改时登记批准日期、文号和内容等）

以上所述为工艺规程编制的一般要求。由于制剂的剂型和品种繁多，同时制剂的单元操作及设备操作在不同品种的生产操作过程中有许多共性，重复的东西，因而可以将单元操作及设备操作的共性部分编制成各品种能用的“标准操作程序”，作为产品工艺规程的支持性文件。

（二）工艺规程的编制

生产工艺规程和岗位操作规则的制订和修改应履行起草、审查、批准程序、并不得任意更改。编写生产工艺规程，首先要做好工艺文件的标准化工作，即按照上级有关部门规定和本单位实际情况，做好工艺文件种类、格式、内容填写方法，工艺文件中常用名词、术语、符号的统一、简化等方面的工作，做到以最少的文件格式，统一的工程语言正确地传递有关信息。

1、生产工艺规程的编制程序

（1）准备阶段 由技术部门组织有关人员学习上级颁发的技术管理办法等有关内容，拟订编写大纲，统一格式与要求。

（2）组织编写：由车间主任组织产品工艺员、设备员、质量员、技术员等编写。

（3）讨论初审：由车间技术主会召集有关人员充分讨论，广泛征求班组意见，然后拟初稿，参加编写人员签字，技术主任初审签署意见后报技术科。

（4）专业审查：由企业技术部门组织质量、设备、车间等专业部门，对各类数据、参数、工艺、标准、安全措施、综合平衡等方面进行全面审核。

（5）修改定稿：修改定稿的材料报企业总工程师或厂技术负责人审定批准，车间技术主任、技术科长、总工程师三级签字生效，打印成册，颁发各有关部门执行。

批准生效的生产工艺规程，应建立编号，确定保密级别，打印数量及发放部门，并填写生产工艺规程发放登记表。初稿及正式件交技术档案室存档。

（三）、实施与变更

1。宣传学习：生产工艺规程、岗位操作规程实施前，企业技术、质量管理、教育部门应组织操作人员和管理人员进行生产工艺规程、岗位操作规则的学习和教育，对新调入岗位的人员，应进行岗前培训，并经考核合格后方能上岗。

2。贯彻实施：生产工艺规程、岗位操作规程一经批准实施，各级操作人员和管理人员都应严格执行，对不符合生产工艺规程、岗位操作规则的指令，操作人员应拒绝执行，对无批准手续变更操作的指令，操作人员也应拒绝执行。技术、质量管理等部门应经常进行技术追踪

随访，了解其执行情况。对非正常情装饰品下不能按岗位操作规则操作时，操作人员应做紧急处理，并记录，及时上报，由生产管理、技术、质量管理部门提出处理方案，经批准后方可继续生产。

3。 修改和修订

工艺规程在执行过程中，由于技术革新，工艺改正，需要对工艺进行局部修改，可先由执行部门提出修改意见，修改依据，经原审核部门审核，原批准部门批准，在工艺规程后面修订栏内填写，方可执行。工艺规程的修订一般5年修订一次。岗位操作规程的修订不超过二年，修订和修改的编写、审查、批准程序与制订时相同。如遇工艺有较多变动，可及时修订

[操作规程SOP]

一、定义

SOP 是标准操作规程或标准操作程序的缩写， 98版GMP 对SOP 是这样定义的：标准操作规程是经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。

二、SOP 的分类

SOP 描述与实际操作有关的详细、具体工作，是文件体系的主要组成部分，主要有生产操作、检验操作、设备操作、设备维护保养、环境监测、质量监控、清洁SOP 。

1、生产操作SOP ：描述产品制造过程中与各工序实际操作有关的详细具体的工作，在本公司的文件体系中，这类文件主要由生产车间起草编写。车间生产操作SOP 具体称为**工序生产操作规程和**工序清场操作规程，前者包括岗位操作法和岗位SOP 两方面的内容。

2、检验操作SOP ： 描述原辅料、包装材料、工艺用水、中间产品、成品检验过程中有关的详细、具体的工作。在本公司的文件体系中，这类文件主要由质量检验部起草编写。

3、设备操作SOP ：描述生产、检验仪器设备的使用方法和步骤、注意事项等，这类文件主要由设备部起草编写。

4、设备维修保养SOP ：描述生产、检验仪器设备的维护保养方法、程序，维护保养校验时间和频次、所使用的润滑剂等，由设备部起草编写。设备操作SOP 和设备维护保养SOP 在文件中可统称为仪器设备的使用和维修保养操作规程。它包括上述两方面的内容。

5、环境监测和质量监控SOP ：描述洁净室(区) 温湿度、风量风速、空气压力、尘埃粒子、沉降菌监测方法、所要达到的标准、监测位置和频次以及质量保证部对于药品生产各个环节如物料、生产各工序的监控方法和程序。由质量保证部起草编写。

6、清洁SOP ：描述各种设备设施、容器具的清洁方法和程序、所要达到的标准、间隔时间、使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点，以保证产品生产和检验过程中不被污染或混淆。在文件体系中，这类文件主要由管理文件的实施部门起草编写。

三、SOP 编写原则

1、所有设有记录在与生产有关的制造、检验文件中的操作均以SOP 的形式描述。

2、对SOP 的每一个步骤的表述应清晰、简明、准确，同时，要求文件形式完整，整个公司内部的SOP 类文件必须保持一致性。

3、SOP 的编制人员必须是熟悉了解所描述程序的技术人员或管理人员，SOP 编写完成后必须经各个相关部门或相关操作者讨论后，并经该部门负责人审核、经各主管副总经理批准后才能颁布执行。

四、SOP 的格式

所有的标准操作规程均采用统一的编写格式，在文件管理中已经讲解。

五、SOP 的内容

每个SOP 均需要有带有如下标题的部分：

1、目的：解释写本SOP 的目的和主题内容。

2、范围：说明本SOP 主要适用于哪些产品和／或岗位。

3、职责：SOP 中负责操作的责任人，或与执行过程组织有关的管理责任人。

4、操作步骤／操作指示／要求内容

这是SOP 的主体内容，生产操作和清洁操作SOP 应在此详细说明SOP 的具体操作步骤、方法、技术指标、注意事项等，在具体编写时可根据具体情况把这一项分解成各具单元内容的若干小项，以便清楚地描述整个过程。检验操作SOP 应说明所用仪器、试药、原理、方法步骤、计算公式、允许偏差、结果判定、检验操作注意事项。

5、安全注意事项：主要描述在SOP 中需要注意的安全内容。

六、SOP 的审核和批准

本项目描述本文件是由何人、何时进行的审核和批准工作。通常每个SOP 都要由本部门的部长审核，最后经公司主管该项工作的副总经理签字批准，以保证该文件符合国家法规和公司内部已经建立的制度和文件。

七、SOP 的管理

质量保证部负责全公司的SOP 文件的管理，负责SOP 的保存、分发和修订管理。当SOP 中涉及到影响其正确使用的因素如：工艺操作和质量控制方法发生变更时，SOP 要随着改变。否则，每两年更新一次。本处所指的颁发部门即为SOP 的管理部门。分发部门是指与本SOP 的实施和管理有关的部门，这些部门将得到由质量保证部拷贝的正式复印件。

[批生产记录]

《规范》第六十八条规定：“批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整、并由操作人员及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改；更改时，在更改下签名，并使原数据仍可辨认。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，批生产记录应保存三年。每批药品均应有一份反映各个生产环节实际情况的生产记录，通过记录。可以准确地反映生产中各个工序的任务、时间、批次、用料、操作、数量、质量、技术数据、操作人、复核人等的实际情况。同时也能反映出质量管理部门对生产过程的监控情况。

一、定义

记录一个批号的产品制造过程中所用原辅材料与所进行的操作文件，包括制造过程中的细节，即为批生产记录。

二、批生产记录的编制原则：

1．批生产记录根据产品生产工艺规程、标准操作规程和技术参数等内容设计，并能体现剂型的特点

2．批生产记录需具有产品质量的可跟踪性，通过批生产记录能了解产品生产全过程的质量情况。

3．批生产记录按产品生产先后顺序依次进行编制。

4．批生产记录先由相关车间技术负责人制定初稿，然后交生产部部长审核，生产技术副总经理负责批准，质量保证部经理批准后方可印刷、使用。

5．批生产记录的版本号排版与其它文件编码位置相同。

6．批生产记录设计时应有足够的填写空间、但尽量无空格。

三、批生产记录的内容

各工序生产记录包括生产前的准备、生产操作过程和生产结束后的清场，把物料平衡、设备运行情况、偏差情况和QA 监督情况贯穿其中。具体内容包括：

1．反映生产品种的基本情况，如生产指令单号、品名、规格、批号、生产日期等内容。

2．反映产品生产过程中的各项卫生管理及清场管理结果。

3．反映产品生产过程中的全部操作步骤。包括生产方法、作业顺序、生产结果等。如按处方投入的物料名称、数量、批号；回收或返工材料加入的数量及鉴别号；使用的主要设备；产品合箱情况等。

4．反映原辅料的品名、规格数量、批号、中间产品、中间产品、成品的检测结果、结论。

5．反映工艺规程执行情况及其采取的特殊措施情况。

6． 反映生产过程中出现偏差、质量事故的处理情况。

7．反映出加盖批号的标签等印刷性包装材料的控制结果。

8．反映出物料平衡情况；最后批量收率与散装容器数目。

9．反映出操作人员、复核人员、检查人员。

四、批生产记录填写要求

1、空白记录应按要求设计好，其纸张应完整无缺， 不得有污点、皱折。

2、记录填写要求

（1） 所有记录应用蓝色或墨色钢笔、圆珠笔按要求逐项填写，同一页记录不得有两种颜色相同的笔迹。

（2） 填写字体大小适中，字迹端正、完整、清晰可辨。

（3）有空格无内容填写时，用“──”表示，不能留空或填写其它符号。

（4） 当有记录填写错误时， 用“──”将该项划去，填上正确的记录，并在其旁签上姓名和日期。

（5） 每一页记录最多只允许有三项经更改的错误，超过三项应重新更换填写。

（6） 在记录填写过程中应保持页面整洁，不得有油污、斑点或其它与记录无关的符号。

（7） 签名时应写全名、字体端正可认， 不能简写、潦草而不可辨；日期格式：****年**月**日。

（8） 记录内容要真实可靠，填写及时；不能过后编造或写回忆录。

（9） 记录填写计量单位、符号等符合法定计量单位和国家标准的规定。

3、记录中数据处理

（1）数据的计算处理过程应在记录明确反应出，不能只有结果而无过程。

（2） 数据的保留位数应以实际情况决定；有效数字最多只能保留一个不定数。

（3） 计算过程中数据的取舍采用四舍六入五成双规则。即当尾数≤4时则舍，尾数≥6则入，尾数等于5时，若5前面为偶数时则舍，为奇数时则入。当5后面还有不是零的任何数时，无论5前面是偶或是奇皆入。

（4） 计算过程的有效数据保留位数，比计算前小数点后有效数字位数最少的多一位；计算结果有效数据保留位数， 与计算前小数点后有效数字位数最少的相同。

五、批生产记录的修订

1．批生产记录根据工艺规程、生产条件及标准操作规程的变动情况随时进行修订。

2．批生产记录的修订程序与其制定程序相同。

3．批生产记录一经修订、执行，其以前批生产记录即时作废，不得再度使用或在生产过程中出现。

六、批生产记录的编码

1．批生产记录编码由R —SC ×××—××组成，R 代表记录，后用“—”隔开，×××为记录顺序号，后用“—”隔开，××代表版本号。

2．如R —SC001—01，表示生产部记录第1号、第一版。

七、批生产记录的发放

1．批生产记录批准后，原件由QA 存档。生产厂保留一份复印件作为基准样张。

2．生产厂调度员与工艺工程师在制订生产指令的同时，做好批记录发放，注明所有记录的名称、编码、页数、份数等。

八．批生产记录的整理与保管

1．生产结束后，由工艺工程师负责收集所有该批次的批生产记录，初审合格后交QA 审核。

2．生产部部长复核后交QA 进行审核。

3．所有工序已完成的完整的批生产记录由QA 存档。

4．产品批生产记录至少保存至该产品有效期后一年。

5．批生产记录借阅范围为本生产车间、生产部、质量保证部，其它任何部门及个人不得随意借阅、调用，若需借阅须由质量保证部部长批准。

九、批生产记录的销毁：

批生产记录销毁时报QA 部长批准后，进行销毁（焚烧或撕毁），销毁现场有两人以上在场并由QA 监督，销毁后应填写销毁记录。