帕金森病治疗进展

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・述评・

帕金森病治疗进展

张世忠

【关键词】帕金森病；治疗【中圈分类号】Ｒ７４２５

【文献标识码】ｃ

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１６７ｌ一８９２５（２００７）１２一１１８９—００３

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伴随着人【Ｊ老龄化现象的口趋严重，帕金森病合征”，如症状波动、异动征等运动障碍及精神异常等；有些短期内可出现胃肠道症状，如恶心、呕吐、腹痛、厌食及心率失常等。第三代治疗帕金森病药物是多巴胺受体的激动剂和增强剂，以溴隐亭和培高利特为代表。临床上应用激动剂几乎均作用于Ｄ２或Ｄ２／Ｄ３受体，近年来Ｄ１受体激动剂也丌始临床应用。第四代ＭＡＯ—Ｂ选择性抑制剂最成功的是司来青兰，选择安坦等药物合用对于早期帕金森病效果好。ＣＯＭＴ抑制剂则以恩他卡朋为代表。

目前认为最有效的药物治疗方法是左旋多巴的

已经成为严重影响人类健康的主要疾病之一。尽管

近代神经科学发展迅速，尤其在分子生物学、分子遗传学和分子病理学方面都取得了显著成绩，特别是近年来在神经干细胞的研究方法和理论上都有突破性进步，加之先进的诊断技术与医疗设备的投入使

用，都在帕金森病的基础研究及临床治疗上取得令

人瞩目的成就；但是，帕金森病的治疗仍然任重而道远．．

一、帕金森病的药物治疗

帕金森病药物治疗仍然遵循下面的原则：ｒ１１依据病情个体化选择抗帕金森病药物，如静止震颤选择安坦抗胆碱能药物；（２）药物剂量以产生满意疗效的最小剂量为准，必要时根据病情缓慢增加剂量；（３）旨选单一药物，必要时可联合用药，一般不宜突然停药。

临床治疗帕金森病的药物至今发展到第四代．第一代为抗胆碱能药和金刚烷胺，第二代为左旋多巴类，第三代为多巴胺受体的激动剂和增强剂，第四代为单胺氧化酶Ｂ（ＭＡｏ．Ｂ１抑制剂及儿茶酚胺氧位甲基转移酶（ｃＯＭＴ）抑制剂。第一代抗胆碱能药通过抑制乙酰胆碱作用，相应提高多巴胺效应，纠正多

替代治疗，但由于其仍不能阻止或减缓疾病的发展，因此，ＪＩｉ；ｉ床上还同时采用ＭＡＯ—Ｂ抑制剂、儿茶酚２氧２甲基转移酶抑制剂等药物进行辅助治疗。

目前比较受关注的药物有恩他卡朋、司来吉兰和右旋盐酸阿扑吗啡。

恩他卡朋（ｅｎｔａｃ即ｏｎｅ，商品名ｃｏｍｔａ“珂丹，简称Ｅｎｔ）是一种特异性的ＣＯＭＴ抑制剂，为诺华公司研制生产的一类新药。１９９９年ｌＯ月该药被美闰ＦＤＡ批准上市用于帕金森病的辅助治疗。它口Ｊ与左旋多巴合用，治疗帕金森病患者的剂末现象，增加患者“开”的时间，减少“关”的时间。临床研究表明多数患者对于Ｅｍ耐受性较好。Ｅｎｔ作为左旋多岜的辅助用药用于治疗帕金森病患者的“剂术恶化”．疗效明显而且安全性较高。随着我国人口老龄化．帕金森病患者的人数也呈逐年上升的趋势，Ｅ址可以显著提升患者的生存质量，为帕金森病的治疗提供了一个新的发展方向。目前，国外已生产本品的复方制剂，即由Ｅｎｔ、左旋多巴、卡比多巴３种药物按不同比例组成，每日服用１粒，可大大提高患者的依

巴胺不平衡作用，这类药对震颤效果好；但大于７０

岁患者慎用，有诱发老年性痴果的可能。第二代左旋多巴类药物以补充脑内多巴胺递质而达到治疗效果，对震颤、僵直及运动减少赦果均较好，但长期服用可出现一些并发症，即有学者称之为“长期服药综

作者单位：５１０２８２广州，南方医科＾学珠汀医院神经外科，广东神经外科研究所

从性，且显著提高疗效，降低因左旋多巴的血浆浓度不稳定而易发生的运动障碍等并发症的发生。

万方数据

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司来吉兰（ｓｅｌｇｉｌｏｎｅ，左旋丙炔苯丙胺）足ＭＡ０一Ｂ高效选择性抑制剂．从１９８６年丌始用于临Ｊ末治疗帕会森病．可抑制多巴胺代谢中自由基的产生，并能对抗６．羟基多巴胺ｆ６．ＯＨＤＡ）和甲苯基四氢吡啶等神经毒素对多巴胺能神经的毒性作用：同时．本品具有神经营养因子样作用．可保护多巴胺神经，并能促进活什星形胶质细胞增生：此外．其代谢产物苯丙胺尚有抗抑郁作用。以往，司来古兰多被推荐作为复方左旋多巴制剂的辅助用药，主要应用于Ｌ｝＿ｌ晚期帕金森病患者，大多数的临床试验均提示司来吉兰和左旋多Ｕ合用能使后者剂量减少．患者症状改善．“丌关”现象、异动症等不良反应得到相对有效地控制。近年来，一些国外帕金森病研究小组将司来古兰单用或和维生素Ｅ合用治疗从未接受过多巴胺替代疗法的早期帕舍森病患者，取得ｒ肯定的结论，认为其提高了帕金森病患者的治疗满意度，延长开始使用左旋多巴的时间。

右旋盐酸阿扑吗啡（ｒ＿印ｏｍｏｒｐｌｌｉｎｅｈｙｄｍｃｈ—ｌｏｒｉｄｅ，ＡＰＨ）其商品名为阿波金（叩ｏｋｙｎ），由美国Ｍｙｌａｎｂｅｒｔｅｋ制药公司研制开发，并在２００４年４月获得美国ＦＤＡ批准上市，ＡＰＨ也是第一个用于治疗严重帕金森病急性发作患者的药物。适应证：ＡＰＨ获准用丁晚圳帕金森病相关件可动性过低的“关”问期急性、间歇性治疗，由于无法预言“丌／关”问期是晚期帕会森病患者的主要疾病症状，其运动行为表现频繁出现的“开／关”波动。在“关”问期，患者变得一动不动并自觉移动相当困难。ＡＰＨ可使“关”问期缩短５０％，能迅速恢复运动或防止病废期出现。

随着基囚药理学的迅猛发展和帕金森病模型的不断更新，治疗帕金森病的新化合物将不断涌现，高通量筛选化合物将会出现。

由于帕金森病患者长期服川药物会卅现药效逐渐减弱，出现“开／关”波动现象，以及出现异动证等。故对于服用药物已无效或药物产生不可耐受的副作用的患者，应选择外科手术方法来治疗。

二、帕金森病的外科手术治疗

目前帕金森病的外科于术治疗已基奉上形成核团深部脑刺激（ＤＢｓ）治疗为主射频损毁治疗为辅的

掐局。市体定向技术治疗帕金森病可追溯到１９５０

年ｌｒｖｉｎｇｃｏｏｐｅｒ发现结扎脉络膜前动脉可以缓解帕会森病患者对侧肢体僵直震颤症状．由此引出苍白球损毁法的应用。立体定向下核网毁损手术原理是通过破坏有关神经核团，阻断病理环路而达到治疗日的。临床上比较成熟的方法是毁损丘脑腹外侧

万方数据

核（ｖｉⅡＤ和苍白球内侧部（Ｇｐ玑Ｇｐｉ损毁手术对大多

数帕金森病有效，而ｖｉｍ损毁手术只能用来治疗震颤为主的帕金森病。这类手术简单易行．技术比较成熟。费用不高。缺点是一般只能作单侧毁损，双侧毁损容易出现并发症，严重时候可出现失语、昏迷等并发症．另外核团毁损后一旦出现副作用是不可逆的。同时由于其不能根据病情的发展适时的调控，所以症状住３～５年后“复发”常常是不可避免的。

与损毁术相比．ＤＢＳ治疗过程中没有人范同地破坏腑内固有神经核团．从而减少手术直接的副作用．并且能适时地根据病情的进展体外凋整刺激强度．在最大程度地发挥其治疗作用的同时．尽可能避免因电刺激而产生的不良反应。如果出现严重的不可凋控的不良症状，【乜可去除电极。有此病例在手术后出现刺激延迟副反应时，可于术阿次调整刺激电极位置，仍町取得好的疗效。这也说明放置深部电极并没有直接对脑组织造成严重不可逆的损伤：同叫．提示手术时电极位置的准确是好的疗效的根本。

在手术靶点定位方而，大部分学者认为影像学的解剖定位与微电极的功能定位同样重要；前者是基础，没有准确的解剖定位就无从淡起下一步的功能定位：而应用微电极记录ＣＴ或ＭＲＩ确定的靶点区域内得到与运动相关的异常放电细胞的位置．即进行功能定位．同时也是对解剖定位的肯定或修正。

同其他立体定向手术一样．ＤＢＳ植人电极也会有脑内出血、抽搐及感染等并发症的Ⅱ』能性。其发生率约为３％～４％．而这些并发症一般不会引起患者的严重伤残。在术后刺激的程控时也ⅡＪ能出现如手臂干¨脸部的刺痛或肌肉无力、发音含糊、眩晕或运动协调性降低以及震荡的感觉等副作用。其通常比较轻微，而且不进行刺激时会随之消失，及时适当的调整刺激参数的大小町以最大限度地消除这些副作

用。

双侧丘脑底核脑深部电刺激ｒｓＴＮ—ＤＢｓ）患者的运动功能恢复更为显著．可能的原因是同时缓解双侧肢体及中轴的帕金森病症状．有利于患者在运动

训练时，更快地达到平衡点。肢体活动亦更为胁调。

研究发现，纹状体多巴胺能神经兀的功能降低会导致下匠腑神经元的过度放电．过度的电活动引起ＧＰｉ抑制性输出的加强．这义造成对丘脑、丘脑皮质神经元和大脑脚、桥脑神经核的抑制加强。使运动协调下降而出现帕金森病临床症状。有报道认为，在ＳＴＮ．ＤＢＳ的作用机制巾多巴胺能神经递质的调节不起关键性作用，其作用机制口Ｊ能与ＤＢｓ刺激频率高丁靶点ｓＴＮ细胞的兴奋频率．从而抑制ｓＴＮ

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或丘脑ｖｉｍ神经元的活动，ｓＴＮ的电刺激去极化可部分消除ＧＨ和黑质网状部对丘脑易化效应的抑制，从而减弱对丘脑一皮质一脊髓运动支一肌肉感

受器通路刺激强度，达到减少震颤、缓解肌张力的治

疗目的。

目前常用的治疗靶点是ＳＴＮ和ＧＰｉ。尽管ｓＴＮ能全面改善帕金森病症状，且人宗病例证明其可以

使术后的患者减少多巴胺药物用量．倜多数学者认

为目前就下０Ｐｉ不是最佳靶点的结论还为时过早。首先ＧＰｉ核团较ＳＴＮ大，使定位更容易，且所处位置相对安全，尤其在非震颤且有明显药物异动症的帕金森病患者中还是常常被采用。

有学者提出。ｓ１Ｎ的ＤＢＳ因为抑制了ｓＴＮ的过度活跃可以延缓ＰＤ病情发展．即对改善黑质进行忡萎缩有益处。但最近有学者用ＰＥＴ功能网像证实，安装ｒ双侧ＤＢｓｓＴＮ日临床上有效的ＰＤ病人，其多巴胺能的机能仍持续降低，与未行ＤＢＳ手术的ＰＤ病人无显著区别，因此日前还不能证实

Ｓｎ４为靶点的ＤＢｓ手术具有神经保护特性。由于

ＤＢｓ技术较高的可控性和安全性，同时有肯定持久的疗效，已被越来越多的帕金森病患者所接受，目前已成为帕会森病一种常规的外科治疗方法。

三、帕金森病的伽玛刀治疗

伽玛刀是随着近年米立体定向放射外科的发展而出现的新技术。伽玛刀足利用立体定向放射外科原理通过伽玛射线对靶点进行毁损，达到治疗目的。其适应证与立体定向手术毁损手术相同，特别是高龄且有重要脏器功能障碍而又不愿接受开颅立体定向手术的患者。但术后易ｍ现放射性脑水肿．而且治疗后核团的治疗灶如射频毁损一样．一旦出现副作用将是不可逆的。日前，立体定向放射外科治疗帕金森病仍处于临床经验积累阶段。

四、帕金森病的神经干细胞移植治疗

神经干细胞是来源于神经系统的多功能干细胞，可分化为神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞。近年来的研究表明，其不仪存在于发育中的胚胎组织，也包括成年动物神经系统内。神经干细胞

万方数据

在脑组织的发现，揭示ｒ脑组织也有可能进行损伤后自我修复。同时，基础研究领域发现可以通过其他组织定向引导其分化成为神经组织，目前已经从实验室应用于临床阶段。广州珠江医院神经外科徐如祥教授团队将患者自体骨髓基质＿Ｔ细胞培养定向诱导为神经干细胞．再通过立体定向技术植入脑内核团，一定程度上缓解帕金森病患者的僵硬、颤抖症

状。张世忠等成功在实验室将神终干绑胞分别植入

帕金森病猴的侧脑室和纹状体区，取得很好的效果，即仅通过腰穿注人干细胞就可达到治疗目的．为今后临床上帕金森病患者的干细胞治疗做了治疗途径上的探讨。随着十细胞研究的技术进一步成熟币¨深入．预计不久的将来可以应用丁临床治疗帕金森病。

五、帕金森病的基因治疗

基因治疗帕金森病的研究是通过外源目的荩阿转录至靶细胞，使之表达反义基因封闭有害基因束治疗疾病的方法。实质上是通过分于和基凶水平提高多巴胺水平，达到治疗和改善症状的目的。当前基因治疗集巾在将参与多巴胺合成的酶导入纹状体系统，以补充多巴胺的生成和表达神经营养因子来保护和修复已经损伤的多巴胺功能神经元，后者将成为今后基因治疗帕金森病的主要方向。由于分子

生物学的迅猛发展，加之帕金森病病理改变的特殊性，基嗍治疗帕金森病将极具潜力。

六、展望

目前帕金森病的治疗临床上还没有一个绝列有效的方法。近期临床可供选择的仍为药物治疗和外科治疗，药物’冶疗强调个体化治疗和联合川药．以

提高患者的生存率雨性活质量。可以预见将会有更

多的新药进入临床，以能阻Ｊｌ病情发展和保护神经细胞的药物为主要发展方向。外科ＤＢｓ手术的进一步普及将更有利于帕金森病患者．使之积极高质量生活，参与社会。而帕金森病的最终治疗应寄希望于新技术的成熟．特别是基因治疗和干细胞治疗。

ｒ收稿日期：２００７・１１—３【ｎ

（本文编辑：卢明玉）

帕金森病治疗进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

张世忠， ZHANG Shi-zhong

南方医科大学珠江医院神经外科,广东神经外科研究所,广州,510282中华神经医学杂志

CHINESE JOURNAL OF NEUROMEDICINE2007,6(12)5次

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引用本文格式：张世忠.ZHANG Shi-zhong 帕金森病治疗进展[期刊论文]-中华神经医学杂志 2007(12)