FDA警告信的统计与启示

FDA 警告信的统计与启示

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叶有春1，　贾　伟1

（1. 上海交通大学药学院；2. 上海华氏制药有限公司，上海　201101）

摘要

通过对药品、血液及生物制品和医疗器械三大产业 FDA 所发出的警告信进行统计对比，了解制药类企业在整个行业内的状况，并重点对药品类警告信进行了统计与分析，就药品生产企业如何避免 FDA 警告信进行初步探讨。

关键词

警告信；cGMP；FDA；缺陷分析

文献标识码： A

文章编号： 1008-455X(2009) 03-0021-03

中图分类号： R954

Statistics of FDA Warning Letter and Inspiration

Ye Youchun, Jia Wei

(1. School of Pharmaceutical Science, Shanghai Jiao Tong University Shanghai, 201101;

2. Shanghai Hua Shi Pharmaceutical Co., Ltd Shanghai, 201101)

Abstract: Through the statistics and comparison of the warning letters obtained in drug, blood and biological products from FDA, the status of pharmaceutical enterprises in whole relevant industry was understood. The warning letters for drug products were analyzed, and how to make drug production enterprises avoid to obtain the warning letters from FDA was discussed.Keywords: warning letter; cGMP; FDA; defect analysis

FDA (Food and Drug Administration)在对所检查的药品生产企业进行例行检查时，如果发现企业严重违反美国药品管理法(CFR-Code of Federal Regulations)的条款，将会向企业发出警告信，并要求限期整改。被FDA 警告的企业在警告信未撤销之前不得在美国市场上销售任何药品包括API (Active Pharmaceutical Ingredient)。本文通过对药品、血液及生物制品和医疗器械三大产业FDA所发出的警告信进行统计对比了解制药类企业在整个行业内的状况，并重点对药品企业类警告信内容进行统计分析，

归纳警告信中经常发生的缺陷项目，以便企业在实施cGMP(current Good Manufacturing Practice)过程中进行借鉴和提高。

1　FDA警告信的统计分析

1.1　2004~2007年度FDA 警告信的统计状况

笔者收集2004~2007四个财年FDA对药品类 （包括API），血液、血液制品和生物制品类，医疗器械三大产品类所发出的警告信进行了统计， 包括四个财政年度中药品，血液、血液制品及生物制品和医疗器械三大产业各自警告信的数量以及其所占

1注：1. 财年为前一年度的10月至本年度的9月；2. FY2004即2004财政年度。收稿日期：2009-03-09

作者简介：叶有春（1976-），男，工程师。主要从事药品质量管理和研究工作。

Tel：[1**********]　E-mail: [email protected]

2004-2007 财政年度 FDA 警告信趋势图

1.2　2004~2007年度FDA 警告信的趋势分析

从表1和图中可以发现，连续四财年，FDA发布的警告信总量，无论是分类比较还是总量上都是逐渐减少，呈下降趋势。由于FDA对医药行业的监管逐年加大，因此警告信总量减少意味着医药行业整体的管理和技术水平的发展和提高。

FDA 发布的三大类警告信中，数量最多的一直是医疗器械类，超过70%；其次是关于CFR211有关的药品类，约10~20%，血液、血液制品和生物制品类最少，不到10%。四年的数据表明三大类产品的警告信比例相对稳定。

从警告信的数量可以判断，FDA关注的重点主要集中在医疗器械上。可能的原因：一是医疗器械种类繁多，二是生产工艺差异大，技术不够稳定和规范，所以存在的问题较多，FDA 监管难度也相对大些。药品类企业生产管理相对规范，技术成熟稳定，相对医疗器械类来说出现的问题较少，FDA监管也相对容易。生物制品作为医药行业内相对新兴产业，企业数量和产品种类是三者中最少的一种，其生产工艺和药品生产具有类似性，相对医疗器械来说，管理和监控的难度也比较低些，因此该类产品企业

2.1　警告信中缺陷项目统计

过去四财年中，FDA对药品类企业共发出83封警告信。笔者根据FDA网站的警告信资料，对这些警告信所涉及的缺陷项目进行比较、分析和统计，根据21CFR的210和211部分，将发现不同的警告信所涉及的缺陷项目进行分类。对每财年警告信缺陷数量进行归类统计，并对缺陷项目数量排列前五的条款进行列表，见表2。

从统计中可以发现，四财年FDA警告信所涉及的缺陷项目中最常发生条款类别具有很大的相似性。

四财年中，除了2005年财年中三四项涉及的条款并列数较多外，其他三个财年最常出现的项目数量基本一致。从缺陷项目的类别归属看，四财年相似性很大，大多数项目类别几乎是交替出现在最高频次表中。其中，质量控制部职责和生产记录的审核，四年都双双以最高频次出现；其次是设备的清洗和维护、书面程序和偏差的管理四年中也都有三次排列前五名；另外微生物污染控制、稳定性测试、发放前的测试与放行、实验室控制的总体要求等也两次出现在最常发生的前五项中。2.2　缺陷项目分析

FDA的检查是基于六大体系进行的。这六大体系包括质量体系、厂房和设施体系、物料体系、生产体系、包装和贴签体系以及实验室控制体系。

质量体系是FDA检查的主要焦点，尤其吸引FDA检查员的关注。企业的质量部职责缺失或职责不明都会看作严重的缺陷。四个财年中最高缺陷项目中均有质量控制部的职责一项。这一方面也说明质量部职责明确在FDA的cGMP管理中的重要性，同时也说明不少接受检查的企业在这方面还存在不

注：1. 211.100 代表CFR211部分中的第211.100条款。

有明确质量部职责，才能确保质量体系的有效运转。

生产体系中，严格执行产品的放行程序是保证产品质量的重要组成部分。应对批生产记录进行全面审核和对过程中的偏差进行彻底调查，因此对生产记录的审核和偏差的调查处理也是FDA关注的重点。批生产记录的审核是产品放行前的最后一关，第一、建立以质量管理部门为核心的质量管理体系，并完善的cGMP软件管理体系。体系的完善不仅仅是要包括基本的SOP和管理规程，更重要的是有健全的组织，明确的职责。尤其是明确质量部的职责并赋予真实的权限。只有有效的职责分工才能有效的推动质量管理体系的实施。

只有全面的且符合规范的审核才能最大程度的确保最终上市产品的质量。药品生产管理过程中出现的任何偏差只有经过彻底的调查和采取有效的纠正和预防措施，才能确保药品的质量和体系的有效性。

制药企业内书面文件功能是指导管理和操作，任何无效的或错误的文件都可能影响药品生产的某一过程并最终影响产品质量。实验室的控制与测试直接关系到药品的质量，其任何操作和管理都应严谨和规范，确保能够提供准确的药品质量测试数据和相关的评估与研究报告。

总之，任何体系的失败都会导致整个cGMP管理体系的不成功。因此从警告信中我们可以看到包括书面程序、稳定性测试、实验室控制、物料的发放前的测试和放行等均受到FDA检查员的关注。3　警告信统计的借鉴和缺陷项目的防范

根据以上统计与分析，我们不难看出，FDA对整个药品药械行业（包括医疗器械和血液与生物制品类）的监督力度基本保持一致。随着美国药品市场来源的多样化，各地cGMP实施的水平不一，FDA的检查力度和强度将会进一步加大。2008年11月，FDA在中国设置了分支机构就充分证明了这一点。而这必将对我国的药品生产企业实施cGMP过程中要求更加规范和深入，以确保将风险因素降到最低。

对企业来说，应力图避免任何警告信。因为一旦出现警告信，将直接影响企业产品国际市场的开发，也将给企业造成很大的经济和信誉损失，严重的甚至给企业带来致命的伤害。

如何避免或防范FDA检查的警告信呢，笔者根据个人经验与体会提出以下几点看法，以供业内同

第二、几大关键的程序要完善和实施。 如：偏差的调查、变更的控制、OOS(Out of Specification)调查、稳定性的实验管理、微生物污染的控制、产品的放行以及整个文件系统的管理等等。这几大程序都是系统性的，如果没有完善的程序将可能威胁到整个的管理体系的有效性。如何使这些程序能够既具有可操作性又完全符合cGMP规范，是需要企业不断的修订和改进的。

第三、强化cGMP意识，严格实施，全员参与。意识是基础，管理是关键。我们部分企业之所以出现警告信，关键还在于企业管理的意识。这里包括决策层、中层管理和基层员工。只有真正的培养cGMP的规范管理与操作的意识，才能有效推行cGMP的全面实施。而增强意识的关键，最重要的就是高层的决策，除此之外就是加强培训，提高cGMP的执行力，才能保证整个体系有效性，才能做到人人参与，事事管理，样样规范。

第四、实施cGMP规范管理的常态化是企业管理的基础，是应对FDA检查的最好准备，也是避免警告信的最佳途径。只有常态化的cGMP管理，才能以不变应万变。

第五、熟悉规范并了解FDA检查流程和重点，充分准备，沉着应对，诚信以待。做到检查前的充分准备也比较重要。企业应建立相应的外部审计程序，规范外部审计活动（如FDA检查）的管理。确保整个审计过程在企业的掌控之中，有序进行。这种管理不仅是软件和硬件上，接受检查的人员的安排和管理也同要接受充分培训。检查中任何不诚信的行为都可能是致命性。