有机酸尿症71例临床分析_杨艳玲
北京大学学报(医学版)
·214·
JOURNAL OF PEKING UNIVERS ITY (HEALTH SCIENCES ) Vol . 34 No . 3 Jun . 2002
·论著·
有机酸尿症71例临床分析
杨艳玲1■, 山口清次2, 田上泰子3, 张月华1, 姜玉武1, 包新华1, 吴 晔1, 秦 炯1, 李 明1, 钱 宁1, 吴希如1, 付晓巍2, 木村正彦2, 花井润师3, 福士胜3, 戚 豫4
(1. 北京大学第一医院儿科, 北京 100034; 2. 日本岛根医科大学小儿科, 3. 日本札幌市卫生研究所; 4. 北京大学第一医院中心实验室)
[关键词]有机酸尿症; 酸类/尿; 神经系统疾病/尿; 气相色谱/质谱联用分析[摘 要]目的:探讨智力低下、癫
等神经系统疾病患儿中有机酸尿症的发病情况、临床特点、诊断与治疗方法。
方法:4年来以1372例原因不明的智力低下、惊厥、运动障碍、呕吐、代谢性酸中毒、意识障碍等患儿为对象, 通过气相色谱-质谱联用(GC -M S ) 尿有机酸分析等方法逐级进行筛查与诊断, 根据病种分别给予治疗, 长期随访。结果:71例(5. 17%) 有机酸尿症患儿得以确诊。其中甲基丙二酸尿症32例, 丙酸尿症13例, 生物素基酶缺乏症5例, 戊二酸尿症Ⅱ型4例, 高草酸尿症4例, 氧合脯氨酸尿症3例, 全羧酶合成酶缺乏症2例, 甲基巴豆酰辅酶A 羧化酶缺乏症、戊二酸尿症Ⅰ型、枫糖尿症、酮硫酶缺乏症、异戊酸尿症、黑酸尿症、肉碱棕榈酰转移酶缺陷Ⅱ型、甘油酸尿症各1例。病史调查显示58例(81. 7%) 患儿合并智力损害, 49例(69. 0%) 合并惊厥, 38例(53. 5%) 曾有代谢性酸中毒, 10例(14. 1%) 曾有猝死样发作史。确诊后55例(77. 5%) 接受相应饮食、药物与康复治疗, 47例(66. 2%) 有不同程度改善, 其中12例(16. 9%) 患儿智力发育正常。13例(18. 3%) 患儿死亡, 其中9例为死亡后诊断。结论:有机酸尿症临床表现复杂, 多导致严重神经系统损害, 早期诊断、早期治疗是改善预后的关键。对于原因不明的智力运动障碍、惊厥、代谢异常等患儿应及早进行筛查。GC /M S 尿有机酸分析是有机酸尿症筛查与诊断的可靠方法。
[中图分类号]R725. 8 [文献标识码]A [文章编号]1671-167X (2002) 03-0214-05
C linical survey of 71patients with organic acidurias
YANG Yan -Ling 1■, YA MAG U CHI Seji 2, T AGA M I Yasuko 3, Z HA NG Yue -Hua 1, JIA NG Yu -Wu 1, BA O Xin -Hua 1, WU Ye 1, Q IN Jiong 1, LI M ing 1, Q IAN N ing 1, WU Xi -Ru 1, F U Xiao -Wei 1, K IM U RA M asahiko 2, HANA YI Jun 3, F U K USHI M ino ru 4, Q I Yu 4
(1. Department of Pedia trics , Peking U niversity First Hospital , Beijing 100034, China ; 2. Department of Pediatrics , Shi -mane M edical U niversity , Japan ; 3. Sappo ro Health Institute , Japan ; 4. Central Labora tory , P eking University First Hos -pital )
aciduria ; Acids /urine ; Nervous system diseases /urine ; Gas chromatography /m ass
spectrometry , GC /MS . SUMMARY Objective :To investigate the incidences , clinical features , diag nosis and treatment of or -g anic acidurias in children w ith hig h risk to mental retardation and other neurological defects . Meth -ods :In the past 4years , 1372patients w ith mental retardation , seizures , motor deficit , vomiting , g row th diso rders , metabolic acidosis o r lethargy , were screened by urine organic acid analysis (gas chromatography -mass spectrometry , GC -MS ) . Some patients were confirmed by enzyme assay . After diagnosis , they were treated by diet individually and follow ed . Results :71patients (5. 17%) aged from 5days to 18years w ith o rganic acidurias w ere confirmed . Among them , 32had methy lmalonic aciduria , 13propionic aciduria , 5biotinidase deficiency , 4glutaric aciduria type Ⅱ, 4hyperox alic
基金项目:卫生部临床学科重点项目(2001-03) 资助Supported by the Key Clinical Project (2001-03) from the M inistry of Publ ic Health
■Corresponding email , @s ina KEY W ORDS Org anic
杨艳玲, 等 有机酸尿症71例临床分析·215·
aciduria , 3oxoprolinemia , and 2holocarboxylase deficiency , 1patient w ith g lutaric aciduria type Ⅰ, 1methy lcro tonyl CoA carboxy lase deficiency , 1maple sy rup urine disease , 1keto thiolase deficiency , 1isovaleric aciduria , 1alcaptonuria , 1carnitine palmitoyl transferase deficiency ty pe Ⅱ, and 1glyceric aciduria , respectively . Among the above 71patients , mental retardation , seizures , metabolic acidosis , vomiting , and SIDS like strike were found in 58(81. 7%) , 49(69. 0%) , 38(53. 5%) , 48(67. 6%) and 10(14. 1%) patients respectively . We treated 55(77. 5%) patients w ith diet , medicine and reha -bilitation . Clinical improvement w as observed in 47(66. 2%) patients and 12(16. 9%) show ed nor -mal mental development . But 13(18. 3%) died . Conclusion :Most of o rganic acidurias im pair the ner -vous sy stem seriously . Early diagnosis and adequate treatment contribute a lot to improve the neurolog -ical prognosis of the patients , and screening is critical . GC /M S is a very useful method for the screen -ing and diagnosis of organic acidurias . (J Peking Univ [Health Sci ], 2002, 34:214-218) 有机酸尿症又称有机酸血症, 是儿童遗传代谢性疾病中较常见的病种。自1966年Tanaka 运用气相色谱/质谱联用分析法(gas chromatog raphy /mass spectrometry , GC /M S ) 报告首例异戊酸血症以来, 迄今已发现了30多种疾患, 总体发病率较高[1~3]。患儿临床表现个体差异很大, 可于各个时期发病, 如不能及时诊断、合理治疗, 死亡率很高, 存活者常遗留严重神经系统损害, 但由于缺乏特异性症状与体征, 常常被漏诊或误诊。近年来, 北京大学第一医院儿科以智力低下、
癫、运动障碍等高危儿为对象, 进行了有机酸尿症的筛查、诊断与治疗研究。1 资料与方法1. 1 资料来源
1998年1月~2001年12月因原因不明的智力低下、运动障碍、惊厥、呕吐、营养发育障碍、代谢性酸中毒、意识障碍等来北京大学第一医院就医的患儿1372例, 年龄2天至18岁, 男753例, 女619例, 男女比约1. 2∶1。全部患者均经病史调查、一般临床检查排除围产期脑损伤、中枢神经系统感染、脑外伤、中毒、肿瘤、畸形、染色体异常等疾患。1. 2 筛查与诊断
从临床调查、一般检查、尿有机酸分析三方面逐步进行筛查与诊断分析。一般检查包括血、尿常规化验、肝肾功能、血清电解质、心肌酶谱、血糖、血气、血氨、乳酸、丙酮酸、酮体测定, 尿三氯化铁试验、2, 4-二硝基苯肼试验、硝普钠试验、茚三酮试验、甲苯胺蓝试验等[1, 5, 6]。尿有机酸分析采用滤纸尿GC /M S 分析法
[7]
[1, 4, 5]
饮食指导, 补充适当的特殊治疗奶粉与氨基酸粉, 同时进行相应药物治疗与康复训练。维生素B 12有效型甲基丙二酸血症以大剂量B 12长期维持为主, 维生素B 12无效型甲基丙二酸尿症、丙酸尿症及其他有机酸尿症除低蛋白、高热量饮食控制外给予适量左旋肉碱、B 族维生素及辅酶Q 10。生物素基酶缺乏症及全羧酶合成酶缺乏症患儿以长期生物素(5~40mg ·d -1) 补充治疗为主[2, 3, 10]。对于合并高氨血症或代谢性酸中毒的急性期患儿给予静脉补液(葡萄糖、左旋肉碱、电解质、碱性药物、精氨酸等) 、鼻饲喂养及其他对症处理[2, 3, 6]。
治疗中根据患儿及其家庭情况进行监测, 生命体征稳定后出院观察。治疗初期每1~4周复查, 复查尿有机酸分析, 定期测量身长、体重、头围, 评价营养、智力、运动及全身情况, 必要时进行血尿常规化验、血氨、血乳酸、肉碱浓度测定、血气分析等相关生化检测。2 结果
2. 1 病种分布
通过尿有机酸分析, 1372例患儿中共发现71例(5. 17%) 有机酸尿症患者(表1) 。其中甲基丙二酸尿症32例, 丙酸尿症13例, 生物素基酶缺乏症5例, 戊二酸尿症Ⅱ型4例, 高草酸尿症4例, 氧合脯氨酸尿症3例, 全羧酶合成酶缺乏症2例, 甲基巴豆酰辅酶A 羧化酶缺乏症、戊二酸尿症Ⅰ型、枫糖尿症、酮硫酶缺乏症、异戊酸尿症、黑酸尿症、肉碱棕榈酰转移酶缺陷Ⅱ型、甘油酸尿症各1例。
筛查中还发现了67例(4. 88%) 继发性有机酸代谢异常, 其中二羧基酸尿症34例, 高乳酸尿症27例, 3-羟异丁酸尿症、酪氨酸尿症各3例。2. 2 临床表现(表2)
9%[3, 8, 9]
。为进一步鉴别诊断, 部分患儿接受
了血尿氨基酸分析、肉碱测定、组织活检及酶学诊
断。
1. 3 治疗与随访
,
北京大学学报(医学版)
·216·
JOURNAL OF PEKING UNIVERS ITY (HEALTH SCIENCES ) Vol . 34 No . 3 Jun . 2002
的神经系统损害; 58例(81. 7%) 合并智力损害, 其中重度智力损害21例(29. 6%) ; 49例(69. 0%) 合并惊厥。56例(78. 9%) 患儿喂养困难, 48例(67. 6%) 有顽固性呕吐史。40例(56. 3%) 有程度不同的意识障碍, 10例(14. 1%) 曾有猝死样发作。
一般体格检查46例(64. 8%) 肝肿大, 29例(40. 8%) 体格发育落后, 19例(26. 8%) 可见顽固性湿疹、口角糜烂、脱发等皮肤黏膜异常, 1例生物素基酶缺乏症患儿合并脓皮病样牛皮癣。
表1 1372例高危患儿中发现的71例(5. 17%) 有机酸尿症病种分布(1998年1月~2001年12月) T able 1 Seventy one patients (5. 17%) w ith organic acidurias
detected from 1372patients w ith high risk
(From Jan 1998to Dec 2001)
Dis eases
M ethylmalonic aciduria
Vitamin B 12responsive type Vitamin B 12non -responsive type Unknow n Propionic aciduria Biotinidase deficiency Glutaric acidu ria type ⅡHyperoxalic aciduria Oxoprolinemia
Holocarboxylase deficiency
M ethylcrotonyl CoA carboxyl ase deficiency M apl e syrup u rine disease Alcaptonuria
Glutaric acidu ria type ⅠIsovaleric aciduria
Carnitine palmitoyl transferase deficiency type ⅡGlyceric aciduria Ketothiolase deficiency
Cases [***********]1111
%2. 331. 170. 950. 210. 950. 360. 290. 290. 220. 140. 070. 070. 070. 070. 070. 070. 070. 07
血糖。2. 3 发病经过
71例患儿分别因智力发育落后、惊厥、呕吐、运
动障碍等原因就诊被发现。发病年龄为1天~17岁, 于5天~18岁确诊。其中25例(35. 2%) 在新生儿期发病, 表现为喂养困难、呕吐、嗜睡、烦躁、惊厥、呼吸困难等异常, 仅2例(2. 8%) 确诊。28例(39. 4%) 于生后1~12月发病, 8例(11. 3%) 为1~3岁发病, 7例(9. 8%) 为3~10岁发病, 3例(4. 2%) 为10岁后发病。29例(40. 8%) 为1~12月诊断, 18例(25. 4%) 为1~3岁诊断, 13例(18. 3%) 为3~10岁诊断, 9例(12. 7%) 于10岁以后确诊。
表2 71例有机酸尿症患儿临床调查
T able 2 The cl inical features of 71patients w ith organic acidurias The clinical features Symptoms and signs M ental retardation M ild M oderate Severe Seizures
M ovement disorders M uscular hypotonia M uscular hypertonia Lethargy SIDS like strike Vomiting Feeding probl em M alnutrition Hepatomegal y Eczema
Positive family history General laboratory findings
[***********][1**********]911
81. 721. 131. 029. 669. 080. 329. 616. 956. 314. 167. 678. 940. 864. 826. 815. 5
Cas es
%
家族史调查仅2例有近亲结婚史, 11例(15. 5%) 有惊厥、智力低下、瘫痪、原因不明婴幼儿死亡等家族史异常。
血尿常规化验显示45例(63. 4%) 患儿合并轻~重度贫血, 15例(21. 1%) 患儿曾有粒细胞、血小
板减少, 24例(33. 8%) 曾有酮症。血生化分析显示:53例(74. 6%) 血乳酸增高, 27例(38. 0%) 患儿合并高氨血症, 38例(53. 5%) 有不同程度的代谢性酸中毒, 并分别有33例(46. 5%) 、21例(29. 6%) 、18、 Ketosis Lactic acidemia Hypogl ycemia M etabol ic acidosis Hyperammonemia Anemia
Neutrocytopenia or th rombocytopenia Elevated plas ma CK Liver dysfunction
[***********]
33. 874. 625. 453. 538. 063. 421. 146. 529. 6
杨艳玲, 等 有机酸尿症71例临床分析·217·
其中甲基丙二酸尿症4例、丙酸尿症2例、氧合脯氨酸尿症1例、甘油酸尿症1例、高草酸尿症1例共9例(12. 7%) , 为死亡后确诊。2. 4 治疗与随访
确诊后55例(77. 5%) 接受饮食、药物与康复治疗, 随访4~50月。其中47例(66. 2%) 有不同程度改善, 代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖等代谢紊乱逐步控制, 体格、运动、智力发育进步。来院前曾有惊厥的49例患儿发作均已控制。19例曾合并湿疹、口角糜烂、脱发的患儿皮肤黏膜损害好转, 其中1例因脓皮病样牛皮癣来院的生物素基酶缺乏症患儿经生物素补充治疗后2周全身皮损愈合。12例(16. 9%) 患儿目前智力运动发育正常, 其中3例入托, 5例回归学校就读。7例(9. 9%) 患儿因经济困难、发现过晚、病情严重等原因放弃治疗。3 讨论
有机酸尿症是导致小儿神经系统损害的重要原因, 早期诊断、合理治疗是改善预后、挽救患儿的关键[1, 4, 5]。近年来, 随着生物化学的进步, 各类疾患的筛查、诊断与治疗方面都有了很大提高。其中一些病种通过很简单的治疗即可获得良好疗效, 如:大剂量维生素B 12对维生素B 12有效型甲基丙二酸血症疗效显著, 生物素治疗对生物素基酶缺乏症、全羧酶合成酶缺乏症患儿有戏剧性效果, 其他疾患饮食治疗有效[1~3]。
机体内的有机酸来源于氨基酸、碳水化合物、脂肪等多种物质, 有机酸尿症病种多, 患儿临床表现复杂, 个体差异大, 部分为新生儿、婴儿早期急性起病, 部分患儿表现为智力发育落后、惊厥、运动障碍等进行性神经系统损害, 部分疾患表现为间歇性发作, 患儿常因感染、饥饿、疲劳等诱发急性发作, 可表现为呕吐、代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖、意识障碍, 甚至猝死。尚有少数患儿仅表现为顽固性湿疹、尿路结石等异常。
本文71例患儿中92. 9%因神经系统异常来院就诊; 81. 7%合并智力损害, 其中重度智力损害为29. 6%;69. 0%合并惊厥; 78. 9%的患儿喂养困难; 67. 6%有顽固性呕吐, 均高于1992年山口清次等日本全国调查结果[1]。既往文献记载有机酸尿症患儿多为肌张力低下[1, 3, 5], 但本文调查结果12例(16. 9%) 肌张力增高, 考虑与病程有关。虽然有机酸尿症均为遗传性疾患, 但家族史调查仅15. 5%有异常家族史。
[1, 4, 5]
肿大、体格发育落后, 26. 8%可见湿疹、口角糜烂等皮肤黏膜异常, 尚有1例生物素基酶缺乏症患儿合并脓皮病样牛皮癣。血尿常规化验分别有63. 4%、
21. 1%、33. 8%的患儿合并贫血、粒细胞或血小板减少、酮症, 血生化分析74. 6%、53. 5%、38. 0%的患儿曾有高乳酸血症、代谢性酸中毒、高氨血症, 并分别有46. 5%、29. 6%、25. 4%心肌酶谱增高、肝功能损害、低血糖。上述资料显示常规体检及辅助化验均有助于有机酸尿症的早期发现[1, 3, 5]。
患儿的发病时期因病种及个体有较大的差异。据山口清次等调查, 新生儿期发病者占53%,1岁内
[1]
发病者占85%。本文中25例(35. 2%) 患儿在新
生儿期曾有喂养困难、呕吐、嗜睡、烦躁、惊厥、呼吸困难等异常, 但仅2例(2. 8%) 因其异常家族史而被发现, 其余23例(32. 4%) 患儿被诊为缺血缺氧性脑病、肺炎、败血症、DIC 等疾患。新生儿期以后分别有39. 4%、11. 3%、9. 9%于1~12月、1~3岁、3~10岁发病, 4. 2%为10岁后发病, 较国外资料晚, 可能与重症患儿在确诊前早期死亡有关, 而来院就医的患者中相对轻症或迟发性患者较多。
有机酸尿症临床诊断困难, 必须依赖特殊生化分析。本文71例患儿中仅2. 8%为新生儿期
[1, 5, 7]
诊断, 40. 8%为1~12月诊断, 25. 4%为1~3岁诊断, 18. 3%为3~10岁诊断, 12. 7%于10岁以后才确诊, 其中9例(12. 7%) 为死亡后确诊。确诊前, 许多患儿曾被误诊为癫、脑性瘫痪、缺血缺氧性脑病后遗症、脑炎等其他疾患, 延误了治疗时机。9. 9%的患儿因经济困难、发现过晚、病情严重等原因放弃治疗。如能提早诊断、合理治疗, 可进一步改善预后, 减少死亡, 节约医疗资源。1970年起GC /MS 开始应用于有机酸尿症的筛查与诊断学研究, 大大提高了各类疾患的诊断水平。目前, 在许多先进国家GC /M S 、串联质谱分析技术已开始作为常规筛查手段运用于新生儿筛查或高危儿筛查, 值得我国借鉴
[10~12]
。本文66. 2%的患儿经饮食、药物与康复治疗后
有不同程度改善, 智力发育进步, 惊厥控制, 患儿与家庭的生活质量均显著提高。其中12例(16. 9%) 患儿目前智力运动发育正常, 全身情况良好, 已分别回归幼儿园与学校, 最年长的两位18岁患儿正在高中就读。
筛查中还发现了67例继发性有机酸代谢异常, 如二羧基酸尿症、高乳酸尿症、酪氨酸尿症, 病因可能为脂肪酸代谢异常、线粒体病、不合理用药(如丙
北京大学学报(医学版)
·218·
JOURNAL OF PEKING UNIVERS ITY (HEALTH SCIENCES ) Vol . 34 No . 3 Jun . 2002
2001, 39(3) :176-179
6Zschocke J , Hoffmann GF . Vademecum metabolicum (M anual of metabol ic pediatrics ) [M ]. S tuttgart :Schattauter Verlag , 1999. 42-44
7Fu XW , Iga M , Kimu ra M . Simplified screening for organic acidemias using GC /M S and dried urine filter paper :a study on neonatal mass screening [J ]. Early Human Development . 2000, 58:41-55
8杨艳玲, 张月华, 袁向东, 等. 甲基丙二酸血症的诊断与治疗分析[J ]. 中华围产医学杂志, 2000, (3) :30-32
9杨艳玲, 张月华, 山口清次, 等. 六例丙酸血症的诊断和治疗分析[J ]. 中华儿科杂志, 2001, 3:170-171
10杨艳玲, 张致祥, 顾 强, 等. 智力低下儿童氨基酸有机酸代谢
异常的筛查与诊断的初步研究[J ]. 中国儿童保健杂志, 2000, 4:82-83
11Naruse H . Neonatal screening in Japan , past and presence [J ]. J Jap
Soc Neonatal Screening , 1998, 8(s upplement 1) :17-2712Larsson A . Future of neonatal screening [J ].J Jap Soc Neonatal
Screening , 1998, 8(s upplement 1) :51-64
(2002-04-14收稿)
术所限, 未能进一步查明原因, 但为临床治疗提供了参考。其中55例(82. 1%) 经合理饮食与营养指导、补充肉碱、调整抗癫等治疗后临床症状明显改善。
我国人口众多, 各类先天代谢异常发病率较高, 但检查手段有限, 在加快新生儿筛查普及的同时, 应不断提高技术水平, 增加筛查病种, 以挽救更多的患儿。
参考文献
1山口清次, 清水信雄, 渡边宏雄, 等. 有机酸代谢异常症の发症时期と预后[J ].日本小儿科学会志, 1992, 96:1058-10642Rezvani I , Rosenblatt DS . Valine , leucine , isoleucine , and related organic acidemias . In :Behrman RE , Kliegman RM , Jens on HB . Nelson tex tbook of pediatrics [M ]. Singapore :Harccourt Publishers Limited , 2000. 16th edition . 354-362
3Sw aiman KF . Pediatric neu rology -principle &practice [M ]. 3th edition . St . Louis :M os by Inc , 1999. 377-410
4吴希如, 林 庆. 小儿神经系统疾病基础与临床[M ]. 北京:人民卫生出版社, 2000. 450-463
5方俊敏, 王慕逖. 遗传性代谢缺陷病的诊断[J ]. 中华儿科杂志,
(本文编辑:景 霞)
对来稿中统计学处理的要求
1. 统计研究设计:应交代统计研究设计的名称和主要方法, 如调查设计分为前瞻性、回顾性还是横断面调查研究, 实验设计应交代具体的设计类型(如自身配对设计、成组设计、交叉设计、析因设计、正交设计等) , 临床试验设计应交代属于第几期临床试验及采用了何种盲法措施等; 并围绕重复、随机、对照、均衡的基本原则概要说明主要方法, 尤其要交代如何控制重要非试验因素的干扰和影响。
2. 资料的表达与描述:用 x ±s 表达近似服从正态分布的定量资料, 用几何均数及其标准差表达对数正态分布资料, 用M 表达呈偏态分布的定量资料。用统计表时, 要合理安排纵横标目, 并将数据的含义表达清楚。用统计图时, 所用统计图的类型应与资料性质相匹配, 并使数轴上刻度值的标法符合数学原则。用相对数时, 分母不宜小于30, 要注意区分百分率与百分比。
3. 统计分析方法的选择:对于定量资料, 应根据所采用的设计类型、资料所具备的条件和分析目的选用合适的统计分析
2方法, 不应盲目套用t 检验, 多组中的两两均数比较应采用方差分析和q 检验。对于定性资料, 不应盲目套用χ检验, 等级分
类资料应采用秩和检验或Ridit 检验。对于回归分析, 应结合专业知识和散点图选用合适的回归类型, 不应盲目套用简单直线回归分析。对具有重复实验数据的回归分析资料, 不应简单化处理。对于多因素、多指标资料, 要在一元分析的基础上, 尽可能运用多元统计分析方法, 以便对因素之间的交互作用和多指标之间的内在联系作出全面、合理的解释和评价。
4. 统计结果的解释和表达:当P
(本刊编辑部)