左氧氟沙星临床应用

2010年第19卷第3期 综述报告

左氧氟沙星临床应用研究进展

伍彬

(重庆医药高等专科学校，重庆400030)

摘要：目的介绍左氧氟沙星的临床研究进展。方法检索近几年国内外科技期刊文献，从左氧氟沙星的抗茵作用机制、体外抗茵活性、药代 动力学特点、临床应用等方面进行阐述。结果与结论左氧氟沙星具有良好的，临床应用前景。

关键词：左氧氟沙星；临床应用；进展

中图分类号：11978．69文献标识码：A 文章编号：1006—4931(2010)03

左氧氟沙星是第3代氟喹诺酮类药物，对革兰阳性菌及革兰阴性菌有广谱杀菌作用，且抗菌作用强、作用持久，适用于治疗敏感革兰阴性菌和革兰阳性菌引起的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、皮肤软组织感染等，临床应用广泛，现就其临床应用进展综述如下。 1 抗菌作用机制

左氧氟沙星主要作用于细菌的脱氧核糖核酸(DNA)旋转酶，

通过抑制细菌DNA 旋转酶的A 亚单位，影响DNA 链的重新封接， 从而抑制细菌DNA 的复制和转录，达到抗菌目的。

2 体外抗菌活性

左氧氟沙星对大多数需氧革兰阳性菌和革兰阴性菌均有效，对厌氧菌也有中等抗菌效力。左氧氟沙星的抗结核杆菌活性是氧氟沙星的2

倍„，对肺炎球菌、化脓性链球菌、肠球菌的90％抑菌浓度(MIC90) 为1.26~1.97mg／L ，对肠杆菌科细菌的MIC 90为0.07~2.26mg／L ，对伤寒、副伤寒沙门氏菌属纸片法敏感率达100％，MIC 90仅为0.125mg ／L 。

3 药代动力学特点

左氧氟沙星为酸性药物，食物对其影响不大，但进食后服用可 使达峰时间推迟，因其有轻微胃肠道反应，故饭后服用较适宜。此 药口服吸收快且完全，生物利用度接近100％，单剂口服100mg ，1h 后血药浓度峰值达1．35mg ／L 。在胆汁、痰液、扁桃体、皮肤等组织体液中浓度较高，血浆半衰期(tm)为4～6h ，24h 内80％一85％ 以原形经肾排出。

4 临床应用

4．1 呼吸道感染

每日用左氧氟沙星300mg 治疗68例呼吸道感染患者，14d 长生存时间、改善生活质量。顺铂被公认为NSCLC 最重要的治疗药物之一，单药有效率在16％~20%，以铂类为基础的化疗方案能明显改善生存期和一年生存率。含有顺铂的联合化疗方案被美国临床肿瘤学会(ASCO)推荐为较好行为状态评分的中晚期NSCLC 患者的治疗方案

[4]。紫杉醇是一种新型的抗微管药物，可使微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体之间失去动态平衡，使瘤细胞分裂停滞在G ／M 期直至死亡，进而起到抗肿瘤作用，因其作用独特、疗效显著、交叉耐药很少而临床应用日益广泛[5]。紫衫醇的细胞毒性及非细胞毒性抗肿瘤机

理均提示药物与肿瘤细胞作用时间、疗效呈正相关【6-8】，故紫杉醇每周期单次用药方案用药量小且容易较长时间维持有效血药浓度。为了提高NSCLC 的近期疗效及延长患者生存期，目前多选用紫衫醇加顺铂的方案，因其作用机制不同，故联合用药有协同作用。该方案总有效率为27％～63％，平均48%，因此紫杉醇加顺铂已成为广泛应用的NSCLC 化疗方案之一。

本组应用周剂量紫杉醇加顺铂方案治疗晚期NSCLC 。取得了较好疗效，近期总有效率为47．46％，与文献报道一致；且Ⅲ。期和Ⅲ期疗效均优于Ⅳ期，提示病期越晚。疗效越差，但疗效与病理类型无明显关系。

本组患者主要毒副反应为骨髓抑制，白细胞下降为55．93％， 但达到Ⅲ~Ⅳ度者仅10．17％，使用惠尔血后白细胞均可恢复正常。恶心、呕吐可能与顺铂有关，由于使用恩丹西酮等止吐药物，胃肠道反应发生率高达7．63％，但反应程度均在I ～Ⅱ级。脱发毒副作用与紫杉醇使用关系较大，占84.75％，但程度均为I ～Ⅱ度。神经毒性主要表现为指(趾) 发麻及便秘，发生率低(10．17％) ，均I ～Ⅱ度。肌肉及关节痛发生率为13．56％，I ～Ⅱ度，经对症治疗多可缓解。全部患者均采用锁骨下深静脉或颈外静脉、股静脉置管滴注化疗，因此无静脉炎发生。本组患者肝、肾功能损伤不明显。主要表现为转氨酶及尿素氮I ～Ⅱ度升高，给予保肝、保肾及对症治疗后恢复正常。由于化疗前采取了相应预防措施，故治疗过程中未发生过敏反应及药物相关性死亡。本组在完成2个周期的治疗过程中无患者死亡，但有

24例患者无效，7例患者病情明显加重。

综上所述，周剂量国产紫杉醇加顺铂组成的TP 方案在治疗晚

期NSCLC 近期疗效值得肯定，它不仅可有效控制病变、缓解症状、 明显改善生活质量，其毒性反应经过预防和对症处理后患者均能耐受。但由于本组样本小。未设对照，且观察时间不长，其长期生存率及疗效有待进一步观察。

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(收稿日期：2009-06-12；修回日期：2009-10-09)

后临床有效率为85％。细菌转阴率为100％。以盐酸左氧氟沙星

注射液治疗78例老年难治性下呼吸道感染(所有患者均经2种或2种以上常用抗生素治疗无效) ，结果治愈率为71．8％、总有效率为92.3%、细菌清除率为92．9％；12例曾使用其他喹诺酮类无效(10例为耐药革兰阴性杆菌感染、2例为脆弱类杆菌感染) 患者中，6例治愈，4例显效，1例改善。有报道称，左氧氟沙星对老年呼吸系统感染的有效率达9l ％、细菌清除率为87％、不良反应发生率为4％，与环丙沙星组相比，疗效差异无显著性意义，但不良反应较环丙沙星组少；两组中嗜麦芽假单胞菌感染5例，有3例取得了很好的疗效，其中2例为左氧氟沙星组，这为该难治性感染提供了又一选择。以上表明，左氧氟沙星不仅对常用抗生素治疗无效的老年下呼吸道感染有较好的疗效，还对其他喹诺酮类药物无效的耐药革兰阴性杆菌及厌氧菌感染也有效。

4．2 肺结核

彭文彬用左氧氟沙星治疗56例初治菌阳肺结核患者。结果痰涂

片转阴率为85．7％，病灶吸收率为93％，既提高了治愈率，降低了初治涂阳肺结核患者转为复治患者的比例，且具有未改变治疗方案、毒副作用小、费用低廉等优点。复治肺结核的耐药性高，治疗困难。赵瑞贞等对62例复治肺结核患者进行同期对照配对研究，其中治疗组3l 例采用含左氧氟沙星的抗结核方案。治疗2个月后，治疗组痰菌转阴率为92．8％，显著高于对照组的42.8%(P

4．3 肾移植

田惠忠等用中等剂量的左氧氟沙星预防及治疗肾移植术后患者65例(其中感染39例) ，并以同期应用头孢噻肟治疗的65例(其中感染3l 例) 作对照。结果左氧氟沙星组总有效率为95％，切口I 期愈合率为97％，不良反应发生率为5％；而头孢噻肟组总有效率为94％，切口I 期愈合率为95％，不良反应发生率为6％，两组差异无显著意义(P>0．05) 。

4．4 伤寒

张义红将214例伤寒患者随机分为两组，治疗组109例口服左氧氟沙星200 mg, 每日3次，疗程7d 。结果治疗组痊愈率为84．4％，显效率为15．6％，总有效率为100％，其中83例血培养阳性者疗程结束

转阴率为100％，显著高于对照组。

4．5 泌尿及生殖系统感染

左氧氟沙星在泌尿生殖道的浓度较高，可达6 h以上的尿道杀菌浓度。段定红等用左氧氟沙星(200mg，口服，每日2次，疗程7d 治疗104例女性生殖道炎症患者(其中阴道炎37例。宫颈炎39例，子宫内膜炎15例，盆腔炎13例) ，结果临床总有效率为86．5％，中阴道炎为94％、宫颈炎为77％、子宫内膜炎为93％和盆腔炎为85％，病原体转阴率衣原体为92％、支原体为89％、淋球菌为84％、各种细菌为8l ％。吴伟成等”1】用左氧氟沙星治疗继发性尿路感染30例，结果总有效(痊愈+显效) 率为80％，细菌转阴率为78％，其中结石合并感染的治疗效果最好。因此，左氧氟沙星可作为治疗继发尿路感染的首选药物。

4．6 军团菌肺炎

美国匹兹堡大学Yu 等用左氧氟沙星500 mg ／d 或750mg ／d 时对军团菌社区获得性肺炎(CAP)进行了疗效评估，结果75例确诊为军团菌CAP 的患者中，l ／3无肺气肿及器官移植等原发病；93．6％的轻中度患者和91．6％的重度患者获得了临床治愈。有研究表明，左氧氟沙星治疗军团菌CAP 的疗效优于其他抗生素。

4．7 幽门螺杆菌(HP)感染

Nista 等比较了3组HP 阳性患者(每组100例) 行根除的效果，其中2组采用标准的质子原抑制荆(PPI)三联疗法(埃索美拉唑+克拉霉素+阿莫西林／甲硝唑) ，l 组采用含左氧氟沙星的PPI 三联疗法(埃索美拉唑

+左氧氟沙星+克拉霉素) ，结果左氧氟沙星治疗组根除率达90．6％，与两个标准组(根除率分别为79％和77．4％) 比较差异较显著。Giannini 等报道，采氟沙星的PPI 三联疗法治疗HP 感染169例，根除率高达95％。Antos 等的研究发现，左氧氟沙星三联治疗方案可以根除对克霉素耐药和对克拉霉素、甲硝唑同时耐药的HP 感染。Gisbert 等在其研究中特别提到对青霉素过敏的HP 阳性患者，左氧氟沙星+ PPI+克拉霉素三联疗法能够取得满意疗效。谢锦荣等刚采用胃镜下喷洒左氧氟沙星联合口服药物(奥美拉唑、阿莫西林、左氧氟沙星) 治疗HP 感染，治疗组复治患者根除率为88．1％(59／67) ，根除率为90．0％(117／130) 。

4．8 其他

左氧氟沙星对肠道感染、败血症、乳腺炎、烧伤、皮肤感染、胆 汁瘤合并感染、细菌性阴道炎[19J、眼部感染心01、耳道感染等均有 良好的治疗作用。

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(收稿日期：2009-04-12)

雷贝拉唑的研究进展

盛金峰

(浙江省平湖市第二人民医院药剂科，浙江平湖 314200)

摘要：目的介绍新型质子泵抑制剂雷贝拉唑的药理作用和临床应用。方法检索1997年以来国内外有关刊物对雷贝拉唑的研究报道。结 果与结论雷贝拉唑作为新一代质子泵抑制费l ，能更强、更快地抑制胃酸分泌，适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃一食管反流痰病的维持治疗及治疗Zollinger —Ell[son综合征、幽门螺杆菌感染，且应用方便，不良反应较小。

关键词：雷贝拉唑；质子泵抑制荆；药理作用；临床应用

雷贝拉唑是一种较新的质子泵抑制剂(PPIs)，目前其他主要的PPIs 还包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以及埃索美拉唑。各种PPls 的结构类似，都是在苯丙咪唑环上进行结构衍生，即在吡啶环和苯丙环进行不同基团修饰，从而导致药物的水溶性及其他性质发生改变。现就雷贝拉唑的有关研究作如下综述。

1 药代动力学

雷贝拉唑肠溶片能有效防止其药物在进入小肠前被分解，从而在小肠弱碱性环境下被迅速吸收，生物利用度为52％。而奥美拉唑遇酸后易转化为次磺胺化合物，后者在胃肠道的生物利用度很低，从而明显影响疗效。雷贝拉唑吸收后主要在肝脏通过非酶代谢形成硫醚复合物，导致药物半衰期及脂溶性较代谢前相对增强；而其他PPIs 主要通过肝微粒体细胞色素酶P450代谢。口服雷拉唑后一般3—4 h达

血浆峰值浓度，在血液中约94．8％一97．5的药物与血浆蛋白结合，可广泛分布于胃黏膜、肾、膀胱、肝、小肠等组织器官。其代谢产物主要通过尿液排泄，重复给药后体内不产生蓄积。雷贝拉唑的药代动力学曲线为线性关系，且曲线下面积(AUC)较大；药物离解常数的负对数(pKa)是目前所有PPIs 的，而pKa 越大表示进入胃壁细胞分泌小管中的PPI 活化成分浓度越高。与其他PPIs 相比，雷贝拉唑生物利用度较高、活化快、活性成分浓度较高，从而起效时间快、作用持久、效果更确切。

2 药理作用

质子泵又称胃酸泵，其实质为H+一K+一ATP 酶，位于胃壁细 胞分泌小管的细胞膜，是胃壁细胞分泌H+的最终共同途径。质子 泵为异二聚体，由跨膜α和β两个亚单位组成，前者由l033～

l035个氨基酸残基组成，占整个泵分子的75％左右；后者由291个氨基酸残基组成。俚亚单位有l0个跨膜区段，能与ATP 连接并将后者水解，发挥质子泵的催化和转运H+一K+的功能。故也称为催化亚基；β亚单位是单一跨膜节段，主司酶的结构、N 2糖化及膜靶功能，也称为糖化亚基。目前PPIs 均为22吡啶甲基亚磺酰基苯咪唑的衍生物，主要在胃分泌小管腔(pH=1)内经质子化降低脂溶性而被浓缩，并迅速活化为活性型次磺酰胺，被活化的次磺酰胺为恒定阳离子，很易进入壁细胞，与H+一K+一ATP 酶d 亚单位最易接近的半胱氨酸残基呈不可逆结合，形成二硫键的共价结合，进而抑制胃酸分泌。与其他PPl 不同的是，雷贝拉唑肠溶片是亲脂性的弱碱性化合物，易通过

胃壁进入胃壁细胞分泌小管内；在低pH 状态下被活化而丧失脂溶性，同时其pKa 是目前所有PPIs 中最高的，这样药物就在分泌小管内高度聚集，从而作用效果强，疗效持久。另外，不同的PPIs 结合部位的选择性不同，奥美拉唑与泮托拉唑主要涉及两个半胱氨酸，分别为第4—6跨膜区的Cys813(或822) 和第7～8跨膜区的Cys892；兰索拉唑则涉及3个半胱氨酸残基，即第3跨膜区胞外终端的Cys321，第4—6跨膜区813或822以及第7．8跨膜区的892；雷贝拉唑则涉及更多半胱氨酸残基，除与泮托拉唑相同的两个外，还与Cys892，Cys321结合。这些差别直接影响到PPls 的起效时间和持久性，雷贝拉唑结合靶点最多，故其作用最快、最持久。另外，雷贝拉唑还能促进胃黏液素的分泌，从而改善胃动力。

幽门螺杆菌(HP)感染是胃十二指肠溃疡的最主要致病因子，并且影响溃疡的治疗效果；而体内外试验已证实，PPls 具有杀灭高HP 作用，其中雷贝拉唑作用最强。其作用机制尚未明确，可能与阻滞HP 的脲酶的SH 基有关；或者与HP 的菌体蛋白以共价键结合所致；或者可能使HP 发生“迁移”，即从容易生长的胃窦(pH约2．0) 转移到难以生长的胃体(pH约4．0) 。

3 药物相互作用

有研究表明，与其他PPIs 相比，雷贝拉唑对肝微粒体细胞色素 酶P450的抑制作用较低(表1) ，进一步结合雷贝拉唑主要酶系统代谢这一特点，可见雷贝拉唑极少发生药物的相互作用；但是该研究也发现其代谢产物对P450具有潜在的抑制作用，对

CYP2C19．CYP2C9．CYP2D6和CYP3A4的彪值分6p ．mol ／L ，12肛m01／L 和15Ixmol ／L ，表明其代谢产物可能具有在的药物相互作用[10l，而以往并未对雷贝拉唑代谢产物在临床上的药物相互作用进行深入的研究。因此，雷贝拉唑可以与其他抑酸药或胃黏膜保护药合用而发挥更好的协同作用，还可与许多抗菌