[2016年婴幼儿胆汁淤积性黄疸的评估指南]
马霖杰,等.《2016年北美小儿胃肠病、肝病和营养学会/欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会
联合建议:婴幼儿胆汁淤积性黄疸的评估指南》摘译
nnoo
ZUoo
防治指南
(<2016年北美小儿胃肠病、肝病和营养学会/欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会联合建议:婴幼儿胆汁淤积性黄疸的评估指南》摘译
马霖杰译,陈
刚,胡宗强审校
(昆明市第一人民医院肝胆胰外科,昆明650000)
关键词:黄疸,新生儿;胆汁淤积;北美洲;欧洲;诊疗准则中图分类号:R575;R722.17
文献标志码:B
文章编号:1001—5256(2016)11—2033—03jaundice
in
Anexcerptofguidelinefortheevaluationofcholestaticinfants:jointrecommendations
oftheNorthA—
mericanSocietyforPediatricGastroenterology,Hepatology,andNutrition(NASPGHAN)andtheEuropeanSocietyforPediatricGastroenterology,Hepatology,andNutrition(ESPGHAN)in2016
MALinjie,CHENGang,HUZongqiang.(DepartmentofHepatopancreatobiliarySurgery,TheFirstPeople
75
Ho印ital
ofKunming,Kunming
650000,China)
Keywords:jaundice,neonatal;cholestasis;North
America;Europe;practice
guideline
婴幼儿胆汁淤积性黄疸是近年来发病率逐年升高的婴幼儿疾病,大约每2500个同年龄段的新生儿中就有1例胆汁淤积性黄疸患儿,并且很难与新生儿生理性黄疸相鉴别。目前治疗婴幼JLJL日汁淤积性黄疸尚缺乏规范的诊疗方案,因此在最新研究以及临床经验积累的基础上,北美fl,JL胃肠病、肝病和营养学会同欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会联合提出了2016年关于婴幼儿胆汁淤积性黄疸的诊疗评估指南。该指南包括四大部分:
toenterostomy,HPE)。该指南对行HPE的疗效进行了评价:最初60d内未能行HPE,则70%的患儿将会再次行胆道重建术;
90
d未能行HPE,则不到25%的患儿有胆汁排泄。迟发性诊
断BA已成为世界性难题,主要是因其与其他诱发黄疸病因相混淆,在欧洲新生儿需出生后平均57~68d才能确诊,在加拿大需平均55d。对于此类迟发性诊断的患儿,行HPE的疗效具有一定争议性,有报道行HPE后90d存活率为13%~35%,2、5、10、15年的自体肝存活率分别为57.1%、37.9%、32.4%和28.5%,并随年龄增长存活率下降。因此美国提出一旦确诊应转诊至专业治疗中心,并提出应积极探索新的诊断方法(如台湾的粪便染色筛查法)。
诱发非胆道闭锁性胆汁淤积性黄疸的因素包括细菌性脓毒症、半乳糖血症、酪氨酸血症、垂体功能减退、胆汁酸合成缺陷或梗阻性结石等。值得注意的是,BA患儿在早期表现为正常健康的生长,常因此误导为黄疸是由母乳喂养或生理性所造成的。胆汁淤积性黄疸应同解剖性、感染性、自身免疫性、遗传、代谢和先天性条件所造成的黄疸相鉴别。2临床诊断
该指南检索了2002—2014年发表在PubMed、Medline的相关文献,并通过分阶段的推荐、评定、改进,以及GRADE系统来总结分析胆汁淤积性黄疸患儿的诊断依据,主要包括病史采集、体格检查、实验室评价、影像学诊断、组织学检查和术中胆道造影。
2.1
新生儿胆汁淤积|生黄疸病因、临床诊断、鉴别诊断、讨论。
1
病因
该指南提出引发新生儿胆汁淤积性黄疸主要存在两大病
因,分别为先天性胆道闭锁性黄疸和非胆道闭锁性胆汁淤积性黄疸。其中,先天性胆道闭锁(biliaryatresia,BA)是新生儿出生以后前3个月出现可见梗阻性黄疸的最常见病因,主要表现为3种形式:(1)单纯性BA最常见,占84%;(2)至少有一处畸形而无偏侧畸形BA(如内脏逆位),占6%;(3)偏侧畸形的先天J洼BA综合征,占10%。目前BA病因不明,发病机制理论主要包括了胆管畸形、病毒感染、毒素、慢性炎症或自身免疫介导的胆管损伤。主要表现为出生早期出现高胆红素血症,实验室检查表现为胆红素水平超过2.5~3.0mg/L(42~51gmol/L)。及时诊断先天性BA有助予尽早行胆总管空肠吻合术(hepatic
por—
doi:10.3969/j.issn.1001—5256.2016.11.002
收稿日期:2016—09—06;修回日期:2016—09—06。
作者简介:马霖杰(1990一),男,主要从事肝胆胰相关疾病的诊治。
通信作者:陈刚,电子信箱:chengan9201501@126.corn。
病史采集详细的病史采集是诊断胆汁淤积性黄疸的基
万方数据
2034
临床肝胆病杂志第32卷第11期2016年11月JClinHepatol,V01.32No.11,Nov.2016
础,主要包括:(1)母亲方面,产前筛查、产前用药情况(包括维生素K1使用情况)、妊娠史、流产病史、瘙痒症病史或明显肝损伤病史、产妇发烧、皮疹、淋巴结或药物摄入量病史、溶血及血管异常;(2)胎儿方面,胎儿的粪便颜色、尿颜色变化以及大豆脂质等造成的肠外营养相关性胆汁淤积病史。病史采集结合定期监测血胆红素是该病常用的诊断方法,并且该指南强调以胎儿粪便(有无白陶土色粪便)为基础的粪便彩色卡片染色方法有助于诊断胆汁淤积性黄疸,在台湾敏感性达95.2%,加拿大及欧洲也推荐利用此方法结合病史采集检测新生儿胆汁淤积性黄疸。2.2体格检查新生儿体格检查不应只关注腹部,也应关注肝外表现,如畸形特征、发育不良、皮肤病、神经系统以及肺部症状。BA患儿触诊常表现为肝左叶或尾状叶的固定性肝肿大,新生儿期还表现为脾肿大,其中2—4周还应关注沉积病或血液病等其他疾病。心脏检查若发现心脏杂音,往往提示Alagille综合征(Alagillesyndrome,ALGS)或与BA相关的心脏异常(如隔膜缺陷),其中(男)生殖器发育不良可能使垂体功能减退。该指南同样强调,粪便颜色、尿液颜色、截脑成像等检查的重要性。
2.3
实验室检查在新生儿胆汁淤积性黄疸的诊断中,通过
有效的实验室检查有助于病因诊断,主要包括检测胆红素(bBil和TBil)、肝功能监测(ALT、AST、ALP、GGT)、PT以及国际化标准比值、葡萄糖、Alb。其中,AST水平升高而不伴有ALT、TBil或DBil水平大幅度升高,可能代表血液或肌肉系统疾病。胆汁淤积性黄疸患儿GGT水平显著高于健康儿童。该指南强调基因缺陷性疾病也会诱发胆汁淤积,主要包括基因ATP881缺陷型、ABCBl1缺陷型以及‘rJP2缺陷在内的胆汁淤积性黄疸同样有GGT水平升高表现。同时,实验室检测应排除仅一抗胰蛋白酶、囊性纤维化、ALGS以及其他诱发胆汁淤积性黄疸的疾病。
2.4影像学诊断该指南主要介绍了肝胆管成像技术(hepa—
tobiliary
scintigraphy,HBS)、磁共振胰胆管造影(MRCP)、经皮
肝穿刺胆道造影(percutaneous
transhepatic
eholangiography,
PTC)在诊断胆汁淤积性黄疸患儿中的意义。通过大型随机临床试验表明,HBS诊断BA的敏感性达88.24%,特异性达45.71%,准确率达66.67%,其对于BA同特发性新生儿肝炎的鉴别是有限的。MRCP是显示胆道系统的一种有效的非侵入性检查方式,通过随机对照临床试验表明,其特异性为36%,敏感性达99%。PTC通常与肝活组织检查联合进行新生儿胆汁淤积性黄疸诊断,但常因术中未行胆道造影而遗漏近端阻塞的情况。各种影像学检查方法均有一定限制,因此,临床上应综合使用MRCP、经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)以及PTC进行BA患儿诊断评估。
2.5
组织病理学检查有经验的外科医师非常重视组织病理
学检查,总的来说病理学诊断BA患儿梗阻率波动在79%~98%,阳性预测值达90.7%。其中胆道梗阻的典型组织学特点是胆管增生、胆栓形成、门静脉或肝小叶周围纤维化和水肿,
万方数据
而肝Jl,nt-的基本机构保存完整。然而,早期BA的组织学改变可能是相对非特异性的,因此在疾病进程中早期诊断可能会出现假阴性。此外,病理学诊断要与d1抗胰蛋白酶缺乏、无梗阻性进行性家族性肝内胆汁淤积(progressive
familialintrahe—
patie
cholestasis,PFIC)、特发性新生儿肝炎、肠外营养相关性胆
汁淤积症相鉴别。选择恰当的肝组织病理学检查方法监测肝纤维化程度,对于患儿行HPE具有指导作用。
2.6
术中胆道造影术中胆道造影结合胆囊组织学检查是诊
断BA的金标准。但是该指南指出,有不到20%的患儿在胆管发育不全、ALGS以及囊性纤维化等疾病混淆的情况下,即使行胆道造影仍造成了误诊。对于大于6周龄的新生儿,术前检查结合胆道造影可降低假阳性结果。该指南强调,尽早诊断BA,尽早行HPE,对患儿的预后有积极作用。3鉴别诊断
该指南提出胆汁淤积性黄疸需同胆道结构异常、遗传/代谢紊乱、感染、内分泌失调等相关疾病鉴别。
3.1
结构异常主要是与胆总管囊肿相鉴别,该病患儿常有
胆管炎及发热表现,并且实验室检查出现GGT水平升高和高胆红素血症表现,需要完善超声检查以鉴别胆总管囊肿与BA。3.2遗传/代谢紊乱
3.2.1
Alagille综合征(ALGS)
ALGS是一种常染色体显性
遗传的多系统疾病,特征性表现为小叶间导管缺乏,最常出现在家族性肝内胆汁淤积症患儿中,且每30000例活胎当中出现1例。研究表明患儿的JAGl和Notch2基因常发生突变(突变率分别为95%和5%)。通常结合肝活组织检查和特征性面容(宽阔前额、下巴小尖)以及白陶土色粪便对该病进行诊断,实验室检查会出现血清ALT以及胆汁酸升高,且GGT会不成比例的升高,有时会升高至正常值的20倍。
3.2.2
囊性纤维化患有该病的部分患儿虽有胆总管阻塞却
表现出正常肝功能。通过胰蛋白酶原筛查,结合CFTR基因片段分析及汗液氯化物测试阳性有助于诊断该病,但婴幼儿汗液缺乏却成为测试氯化物的一大限制。
3.2.3进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)
该病为单基因
遗传病,主要涉及到胆小管转运障碍引发胆汁淤积及肝损伤。其可分为3种类型,即PFIC—I型、PFIC一Ⅱ型、PFIC—llI型,其中I型和Ⅱ型为ATP881和ABCBll基因缺失所致,表现为同胆汁淤积性黄疸不成比例的GGT水平改变,以及胆固醇的正常或降低;Ⅲ型是由于ABCB4基因缺失,可直接通过测试TBil来进行筛查,并且临床表现多样,最常见的是迟发于新生儿或儿童早期的GGT水平升高。
3.2.4仪1抗胰蛋白酶缺乏该病是最常见的遗传性新生儿胆汁淤积病因,大概有10%~15%的新生JIAL日汁淤积会联合肝细胞损伤表现,实验室检查发现ALT、AST、GGT以及ALP水平升高。在早期患儿会出现白陶土色粪便,大多数在出生4个月才会出现完全性黄疸表现。该指南强调应根据具体基因筛
马霖杰,等.{2016年北美小儿胃肠病、肝病和营养学会/欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会
联合建议:婴幼JL/LS汁淤积性黄疸的评估指南》摘译
^^,、f
ZUJ0
查进行相应治疗。
3.2.5胆汁酸合成障碍主要因酶学异常引发胆固醇前体分子异常,从而导致胆汁酸合成障碍。该病是可治愈的,且并不是所有基因异常的患儿均表现出黄疸,利用快速原子轰击质谱法测试熊去氧胆酸为诊断该病的常用方法,其最直接的治疗手段为清除胆汁酸合成的终末产物胆酸和鹅去氧胆酸。
3.2.6选择性先天性代谢异常该病是因代谢异常而出现胆汁淤积表现的综合征,目前许多国家进行新生儿半乳糖血症、酪氨酸血症等筛查以排除该病,其鉴别诊断的方法有血气、电解质、乳酸等检测,应重视并完善实验室检查。
3.2.7新生儿酪氨酸血症该病可表现出轻度胆汁淤积,然而更多的是表现为凝血功能障碍以及生化检测异常。主要通过检测延胡索酸乙酰乙酸水解酶或尿琥珀酰丙酮进行诊断。3.3感染主要介绍了巨细胞病毒(CMV)感染、甲型、乙型、丙型肝炎诱发黄疸情况,次要介绍了梅毒、风疹、弓形体病、疱疹病毒。CMV诱发新生儿黄疸的发病率为l%~2%,且有5%~10%的患儿有多种临床表现,包括出生低体质量、小头畸形、脑钙化、脉络膜视网膜炎、耳聋、脾肿大,并且以高胆红素血症和肝损伤为最突出表现。该病可通过出生后新生儿鼻咽部、唾液、血液或尿液培养或通过PCR来确诊,其中PCR或尿CMV以及CMVDNA是目前最常见的诊断方式。该指南指出CMV特异性抗体IgM是有限的,其敏感性可能较低。甲型、乙型、丙型肝炎情况仅见于少量报道,没有必要进行无症状的盲目筛查。
3.4内分泌失调相关疾病
3.4.1
甲状腺疾病
该病表现为黄疸的患儿报道较少见,其
中有报道指出存在Graves病的母亲所生新生儿出现黄疸表现,因此当出现黄疸表现时,反复测试血清促甲状腺激素、血清游离T4以及r13有助于筛查。
3.4.2全垂体功能减退症该病患儿可出现胆红素升高(主要为DBil),临床表现为低血糖、肾上腺皮质功能不全性休克。通过测试游离T4、促甲状腺激素、清晨皮质醇、脑MRI等可进行鉴别。该病可通过纠正激素来解决黄疸情况。4讨论
新生儿胆汁淤积性黄疸是以新生儿肝损伤为典型特征性表现疾病,常与临床上常见的诱发的非结合高胆红素血症疾病相混淆。目前婴儿胆汁淤积的诊断仍是至关重要的,是医务人员应早期筛查的疾病。因此详细询问病史,并对2周龄后的黄疸婴儿进行血清分离胆红素测定并联合体格检查,对于诊断非常重要。与同年龄段以未结合胆红素升高为主的高胆红素血症患儿相比,新生儿胆汁淤积性黄疸患儿检测出DBil水平升高是非常罕见的。
然而,尽管上述情况较罕见,但对于新生儿胆汁淤积性黄疸的早期诊断亦应重视,如果不进行相关检查可能导致BA漏诊,从而延误诊断,造成延误救助患者的严重后果。该指南主要用于协助婴幼儿胆汁淤积性黄疸的诊断,不能替代临床诊断
万方数据
或者成为所有黄疸患儿诊疗的统一标准。指南强调一旦确诊该病的患儿应转至专业儿科胃肠病或肝病学治疗机构就诊,以保证治疗方式的尽早确定,使疗效最优化。
以上为该指南主要探讨的内容。该指南的拟定是参考美国肝病学会实践指南进行每一项证据等级的分类,因此具有重要的循证医学证据基础,对于指导新生儿黄疸治疗有非常重要的意义。该指南通过详尽分析,总结出以下有助于该病诊疗的建议:(1)对于任何配方喂养的新生儿,2周龄出现黄疸应测定DBil或IBil水平进行评估(1A)。根据当地的具体情况,母乳喂养的新生JLIl果生长良好应临床随访到3周龄,如果在这期间出现黄疸表现应测定TBil或结合DBil。(2)测定血清胆红素应该分为未结合(间接)或结合(直接)高胆红素血症(1A)。(3)结合(直接)高胆红素血症(>1m∥dl,17斗mol/L)被认为是病理以及确诊标准(1A)。(4)详细的体格检查对恰当评估胆汁淤积性患儿是至关重要的,其中要注意肝肿大、脾肿大以及注意明确的病理表现(1A)。(5)大便颜色是完整评价胆汁淤积性黄疸患儿的一个关键部分(1A)。(6)腹部超声有助于排除胆总管囊肿或结石病引起的肝外胆管梗阻,它可以证实阙如或不正常胆囊,或者显示特征性疾病表现,但是它不能完全确诊BA(1A)。(7)因特异性表现不足,需限制性使用HBS来诊断BA,通过HBS可确认胆汁流动情况,以排除BA(1B)。(8)目前专一性使用MRCP、ERCP、PTC限制了对医务人员普遍性的指导作用。(9)在新生儿结合高胆红素血症评估中,当组织病理学发现胆管增生、胆栓以及纤维化时,结合适时的肝活组织检查是最有意义的评估方式(1B)。其他类似BA引发胆汁淤积的疾病也可通过肝脏组织学检查确诊。(10)术中胆道造影结合组织学检查被认为是诊断BA的金标准(1A)。
希望通过对该指南的学习,指导临床工作。该指南反复强调,应根据患儿以及当地的具体情况进行诊疗,不能把该指南当作替代临床诊疗或护理的统一标准。
[本文首次发表于J
PediatrGastroenterol
Nutr,2016]
引证本文:MALJ,CHENG。HU
ZQ.Anexcerptofguideline
fortheevaluationofcholestaticjaundice
in
infants:joint
rec—
ommendations
of
the
Noah
American
Society
forPediatric
Gastroenterology,Hepatology,andNutrition(NASPGHAN)
and
the
European
Society
for
Pediatric
GastrOenter0109y,
Hepatology,and
Nutrition(ESPGHAN)in2016[J].JClin
Hepatol,2016,32(11):2033—2035(inChinese)
马霖杰,陈刚,胡宗强.(2016年北美小儿胃肠病、肝病和营养学会/欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学会联合建议:婴幼儿胆汁淤积性黄疸的评估指南》摘译[J]临床肝胆病杂志,2016,32
(11):2033—2035
(本文编辑:葛俊)