ICH Q1B 新原料药和新制剂药物的光稳定性测试中文版

Q1B 新原料药和新制剂药物的光稳定性测试

1． 概述

ICH三方协调指导原则中包含了新原料和新制剂药物的稳定性测试，其中光稳定性测试应该是强力破坏试验的一个组成部分。该文件是总指导原则的一个补充文件，对光稳定性试验的建议

A． 前言

新原料药和新制剂药物的光稳定性应当被评估和考察，以证明适当的光照不会使药品产生不可接受的改变。正常情况下，按照总指导原则文件中批次选择的原则，选择一批物料，进行光稳定性测试。在某些情况下，当产品发生了改变或变化（比如，组成或者包装）时，应该重复进行此研究。此研究是否要重复进行，取决于初期文件中所测定的光稳定性和发生改变的类型

该文件主要描述了新化合物及相关制剂药物注册申报时，所需要报送的光稳定性测试的试验资料。该指南不包括给药后的光稳定性，也不包括在总指导原则文件中没有包含的使用。如果提供了确实可信的证据，可以选择使用其他的方式代替

稳定性测试的系统的方法要进行的研究内容如下：

I. 原料药光稳定性测试

II. 未进行内部包装的药物光稳定性测试

III. 进行了内部包装，但是未进行外部包装的药物光稳定性测试

IV.包装已经完毕，上市药物的光稳定性测试

药物测试的程度应该根据在药物光稳定性测试的曲线示意图中表述的，可根据到哪一步发生了可以接受的变化来决定试验到哪一步即可停止，“可接受的变化”是指经申报者论证合理的限度内的变化。光敏性药物和制剂是否要在标签上标记要求，由国家地区相关管理部门来定。

B． 光源

以下描述的光源可以用于光稳定性测试。申报者应该对温度进行适当的控制，以降低温度对该检测的影响或者是在相同的环境下进行暗度控制（避光对照）。对于选择1还是2，药剂生产者或者申报者都需要以光源的光谱分布规格为准

选择1：采用任何输出相似于D65／ID65 发射标淮的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、 氙灯或金属卤化物灯。D65 是国际上认可的室外日光标准，在1993年的ISO10977中对此进行了规定，ID65是相当于室内间接日光光照的标准。光源发射光低于320nm，应当配备适当的装臵去滤除此光。 选择2 相同的样品可以暴露于冷白荧光灯和近紫外荧光灯。

1.

2. 冷白荧光灯应具有与ISO10977中规定的输出功率 近紫外荧光灯可以发射的光线在320~400nm，在350~370nm有一个最大的能量发射；紫外线的重要组成部分应当是在320~360nm，和360~400nm的范围内

C． 规程

为了进行证实试验，样品应该暴露在不少于1．2×106Lux·hr，近紫外能量不低于200w·hr，从而对药物和制剂的稳定性进行直接的比较。

样品将会并排暴露于一个经过验证的感光系统下，来保证得到了规定的光线照射，或者是在适当的时间段内，使用校正的放射计或勒克斯测量仪对条件进行了监测。附件中对光化强度测定方法进行了举例说明

如果受保护的样品（比如，包在铝铂中）被用做进行暗度控制（避光对照）来评估温度对药物发生变化的影响，应使其与真实样品并排放臵

注解：Lux：流明，亮度单位，在英国叫做尺光度，在欧洲叫做lux，具体来说1流明相当于一只蜡烛从1米外投射在一平方米的表面上的光的数量。

药物光稳定性测试流程示意图

2． 原料药

对于原料药，光稳定性测试包括两个方面的内容：强制的降解试验和确认性试验

强制性降解试验的目的是为了对光敏感性进行评估，从而建立测试的方法并且对物料的降解途径进行评估。该检测仅包含原料药或者是成分较为简单的溶液或者悬浊液，以确立验证分析方法。在这种检测中，样品被放臵在具有化学惰性并且透明的容器内。在这种强制性降解试验中，根据原料药的光敏感性和光照的强度会进行一系列的光照条件的测试。在建立和验证方法时，如果发生了

广泛的大量的分解，就可以终止该试验。对于光稳定性的物料，在使用了适当的光照程度后，该研究可以终止。采用的暴露水平应该得到证实，然而对于具体试验的设计则由申请者自身的考虑

在强制性条件下我们会发现在确认性研究条件下不会形成的分解产物。该信息将会有助于对分析方法的建立和验证。如果在实际上，在确认性试验中，没有降解产物形成，则不必对其再做下一步的研究

为了提供处理，包装，贴签等必须的信息，应该进行确认性研究。

通常情况下，在研发阶段，仅选择一批原料药，如果非常明显的，原料药对光稳定或者对光不稳定，应该总指导原则文件中选择一批，来进行光稳定性的检测。如果验证性试验的结果是不能确定的，则药再对另外两批进行测试。样品的选择应复核总指南文件中的描述。

A. 样品提供

一定充分考虑到了样品的物理性质，并且尽力保证在测试阶段的物理性质，比如说采取措施：降温或者将样品放到密封容器内来保证物理状态改变，比如升华，蒸发或融化降到了最低。应该采取各种预防措施，以免对正在检测中的样品造成影响。无论与进行的试验有无关系，都应该考虑并排除样品和所装容器材料之间发生的可能的反应。对于原料药的的样品，选择适当数量的样品放在适当的玻璃或者塑料盘中，如果需要的话，用一个合适的透明的盖子盖住。固体物料应该被均匀的撒在容器中，厚度不宜超过3毫米。液体物料应该放在化学惰性并且透明的容器内

B. 样品分析

光照阶段结束时，应该通过适当的通过验证的分析方法对原料药的物理性质（比如，外观，溶液的澄清度或溶液颜色），含量和降解物等。

当使用固体物料的时候，取样应该保证进行每一项检测的样品都具有一定的代表性。相似的样品考虑，比如整个样品的均匀性，适用于那些光照试验后就不均匀的样品。如果试验中有用于暗度控制研究的样品(可

用各种方法将样品保护起来不受光照)，则应与光照过的样品同时测定。

C. 结果判定

强制性降解试验应该为确认性研究的建立和验证检测方法提供适当的信息。这

些检测方法可以检测到确认性研究过程中发生的光降解产物。当评估这些研究结果时，应该认识到这是强力破坏试验的一部分，而不仅是建立一个变化的定量和定性限制。

确认性研究应该认识到生产或者药物成分中需要的预防性措施，是否需要避光包装。当评估确认研究结果，以判断光照试验产生的结果是否可以接受，很重要的一点是，必须考虑到其他正规的稳定性试验的结果，以保证药物在使用期间符合合理范围。（可以参考相关的ICH稳定性和杂质指南）

3． 制剂药物

正常情况下，制剂药物的光稳定性研究，应该遵循如下的顺序：直接将药物暴露在光照条件下；进行了直接包装的药物的光照试验，和进行了上市销售包装的药物的光照试验。检测应该按照这样的顺序执行，直到结果证明在光照下药物也受到了足够的保护，即光照前后的变化在可以接受的范围之内。此流程与顺序与前文所讲的药物光稳定性测试流程示意图时一致的。药物应该暴露于在I.C. 章节中规定的光照条件下

正常情况下，在研发阶段，选择一批药物进行测试，如果该制剂药物非常明显的具有光稳定性或者光不稳定性，应该按照总指导原则中规定的，选择一批测试其光稳定性。如果确认性研究结果是模棱两可的，则另外两批的测试也是应该进行。

对于一些药物，如果证明了光线不能穿过其直接包装，比如铝管或者铝罐，正常情况下，光的稳定性测试可以仅对制剂药物开展。

应当做一些检测，来证明，比如注射液，皮肤用软膏等在使用时的光稳定性。这种检测的程度取决于使用的方式，由申报者自行决定。

采用的分析程序应当进行适当的验证。

A． 样品的提交

一定要认真考虑并且尽力保证受试样品的物理性质，比如可以采取降温、或者将样品放臵于密封容器内，来保证样品物理状态的变化（升华，蒸发或者溶解）降到了最低。所采取的预防性措施应该可以保证对测试中的样品接收到的光照的影响降到了最小。不管是否会对正在进行的检测造成影响，样品和容器材料或者对样品的整体保护之间有可能发生的反应应该被考虑到并且降到了最低。

在可行的条件下，当对未进行任何包装的制剂药物的样品进行检测时，其内容与检测条件应当与相应的原料药类似。样品放臵的位臵应该提供最大的光照面积。比如，片剂，胶囊等应该单层放臵。

如果直接的光线照射不可行（比如产品会氧化），则需要将样品放在一个适当保护的惰性透明的容器内，比如石英容器。

如果需要对进行了直接包装或者上市销售包装的制剂药物进行检测的话，测试样品应当水平地或者横面对光，这样可以提供统一强度的光照。当进行大容量包装的药物检测时，检测条件应该进行适当的改动，比如分装。

B． 样品的分析

在光照测试结束后，应该对样品进行检测，以发现在物理性质方面任何的改变，（比如外观，溶液的清晰度和颜色，固体制剂类的药物，比如胶囊等的溶解度或者崩解度），含量和降解产物等。该检测方法应该是来源于光化学降解过程，并经过了验证。

当样品为粉末状时，应该保证取样在每个单独检测时样品均一，而且由代表性。对于固体口服药剂产品，应该对适当数量的样品进行检测，比如20个片剂或者20个胶囊。对光照后可能不均一的样品(如霜剂、软膏、混悬剂)

也同样应考虑其采样的代表性问题，如对整个样品进行均匀化或溶解增溶。受试样品应该与受保护、进行了暗度控制的样品同时进行检测。

C． 结果判定

应该根据光照试验中的变化程度，进行特定的包装或者标签来将光照暴露降低。在对光稳定性研究结果进行评估来决定是否光照引起的变化是可以接受的时，也必须同时考虑其他稳定性研究的结果以保证在货架寿命产品会一直在规定的规格范围之内。

4．附件

A． 奎宁的化学光能量测定

以下详细规定了在近紫外荧光灯下曝光监测的光化强度方法（以FDA/国家标准和科技研究学院为标准）。 对于其他光源/光化体系测定，可以使用相同的方法，但是对于使用的光源，都应该进行校正。

准备足够量的2％重量/体积的奎宁盐酸二水合物的水溶液（如果需要的话，通

过加热使其溶解）

选择1：将10ml 溶液放于一个20ml的无色安瓿中，进行密封，将其作为样品。另外，将10ml 溶液放于一个20ml的无色安瓿中，进行密封，（注释1中的图），用铝薄将其包好，以保证完全避免光线照射，将其作为对照样品。在一定的时间内，将样品和对照样品暴露在光照下。曝光之后，在400nm波长光线的照射下，用1cm 石英池测定样品（AT）和对照样品（Ao）的吸收度，计算吸收的变化，△A=AT-Ao。曝光的时间应该足够保证吸收度的变化至少为0.9。 选择2：将溶液加到一个1cm的石英池中，将其作为样品。另外，将溶液加入到一个1cm的石英池中，将其包在铝薄中以保证完全避免光照，将其作为对照样品。在一定的时间段内，将检测样品和对照样品暴露在光照下，光照会影响到样品和对照样品的吸收度，计算二者吸收度的变化，△A=AT-Ao。曝光的时间应该足够保证吸收变化至少为0.5。

如果经过了验证，其他包装结构也可以使用。其他的经过了验证的化学光能量测定也可以使用。

注释一：形状和直径（参考日本工业标准（JLS）R3512（1974）中对安瓿规格的规定）

5．名词解释

初级包装：与原料药或者制剂药物直接接触的包装，包括适当的标签。 上市销售包装：直接包装与相应的二级包装，如纸盒的组成的包装。

强制降解试验研究指有意地使样品降解的实验，这些研究一般在原料药处于开发阶段

时进行，用于评价药物的总光敏性，以建立测试方法和(或)说明降解途径。 确认性试验：在标准条件下，确立光稳定性特征的一种测试。该研究是为了指导生产工艺和处方调剂中进行的预防性措施，是否需要采取避光的包装或者特定的标签，以便将光线暴露降到最低。在确认性试验中，批次的选择应该根据总指导原则中规定的长期试验和加速试验批次选择的方式进行。

6．参考书：

药剂光稳定性测试中用奎宁感光法来校正紫外辐射强度。

Yoshioka S.et al., 药剂研发和工业生产，20（13），2049～2062（1994）