雌激素及其受体:分化型甲状腺癌发生与演进的另一推手?

对付分化型甲状腺癌，抗雌激素治疗将成为方案优化的重要一步。

作者丨孙荣昊 蔡永聪王薇 刘坤 王少新 王朝晖 陈建超 樊晋川

通讯作者丨李超

来源丨医学界肿瘤频道

雌激素及相应受体在多种恶性肿瘤的发生与演进中均扮演了重要的角色。除相应的靶器官外，其亦作用于乳腺癌、肺癌、结肠癌，前列腺癌等实体肿瘤，利用其对这些肿瘤患者进行预后判断并采取针对性靶向治疗等临床问题已经取得实质性进展。

然而，对于发病有着明显性别倾向的甲状腺癌而言，其与雌激素及受体关系的研究则甚少，近年来随着发病率的陡增，本问题逐渐受到国内外同行的重视。

近年来研究表明：甲状腺癌可能为性激素依赖性肿瘤，雌激素受体活化在其进展中亦可能发挥重要作用，且部分患者可能从相应的靶向治疗中获益，本文即对上述问题的研究进展进行综述，以期更多的同道能投身相关研究。

分化型甲状腺癌，发病具有明显的性别倾向

甲状腺癌（thyroid carcinoma，TC）尤其是分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid carcinoma，DTC）是内分泌系统及头颈部最常见的恶性肿瘤之一，发病率的大幅度上升和明显的性别倾向为DTC最显著的两大特点。

而后者主要体现在：女性的发病率为男性的3-4倍；女性DTC患者的预后优于男性；女性在育龄期的发病率高于青春期和绝经后期，其中又以妊娠期或应用了口服避孕药等激素类药物者为甚。

种种迹象均提示女性激素（Female hormone，FH）尤其是雌激素（Estrogen, E）及雌激素受体（Estrogen receptor，ER）在DTC发生与演进中可能发挥着潜移默化的作用，明确这一问题对进一步了解DTC的发病机理，完善判断预后的分子风险分层因素，研制潜在的内分泌及分子靶向药物等都起着至关重要的作用。

由此，近年来围绕DTC是否为性激素依赖性肿瘤的相关研究开始得以展开，并取得了一定成果，这些成果为开辟一条新的DTC内分泌分子靶向治疗路径提供了方向。

雌激素水平及甲状腺组织中ER表达

雌激素属类固醇激素，人体内有多种来源和存在形式，其中由卵巢的卵泡内膜细胞和颗粒细胞产生的17-β雌二醇（E2）在含量和效力上为最高，较早即有动物实验证实E2可提高DTC的发生率。

一方面，E2可能通过反馈调节促使垂体释放促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）并且通过提高TSH敏感性等方式间接促进DTC发展。

另一方面，虽然近年来部分研究认为甲状腺组织中无ER表达，但是多数证据仍显示：尽管其并非E2作用的传统靶腺，但ER的两种亚型ERα和ERβ均能在其中检测到，ERa主要表达于甲状腺上皮细胞或腺泡细胞的细胞质和细胞核，ERβ的表达则更为广泛，除上述细胞外，间质细胞和内皮细胞也有阳性表达；由此推断E2还可通过核或膜启动的类固醇信号传导等两种经典的激素作用途径介导特异性受体ER而发挥直接作用。

作为最早发现的ER，ERa在DTC发展中扮演“助推者”的角色率先得以明确。而ERβ的功能确认却经历了较长的过程，最初认为ERβ应该拮抗ERa而发挥抑制作用；但是随着ERβ多种剪切变异体的发现，最近的研究发现ERβ1主要发挥抑制效应，而ERβ2则恰恰相反，起促进作用；更为深入的研究显示：E2的水平还对ERβ2产生着潜移默化的影响，在高E2浓度时ERβ2起抑制作用，而在低浓度时才发挥促进效应。

DTC临床病理特征与ER表达的关系

甲状腺组织病理学类型与ER表达存在密切联系已是不争的事实，仅管仍有个别学者认为甲状腺正常组织、良性结节和恶性肿瘤之间在ER表达率上无统计学差异，但是国内外多数研究均支持上述关联的存在。

Kumar等认为甲状腺肿瘤组织比正常组织有更高比例的ER表达；而在甲状腺肿瘤组织中，有学者发现恶性组织的ER表达率高于良性结节；进一步对甲状腺恶性肿瘤的病理类型进行亚组分析比较发现：ER的表达似乎与甲状腺癌的分化程度存在紧密联系。

国内学者刘保坚等研究发现：ER在乳头状癌阳性率为73.1%（19/26）、滤泡状癌50%（3/6）、未分化癌0%（0/4）；何冉报道的结论与其一致：ER在乳头状癌的阳性率为75.3%（55/73）、滤泡状癌47.6%（11/21），未分化癌无ER表达。

国外学者通过对184名甲状腺癌组织标本进行免疫组织化学染色分析也证实：乳头状癌阳性率31%（37/119）、滤泡状癌11%（2/18）、髓样癌0%（0/35）、未分化癌0%（0/12）。

上述结论无一不提示：分化程度较高的DTC中ER表达率高，而在分化较低的髓样癌和未分化癌中ER为低表达，甚至不表达。

这种分化程度与ER表达率的正相关性，对判断预后有着重要意义，也许今后ER的表达情况将会作为判断DTC预后的又一重要分子分层因素；同时其也为解决目前DTC临床治疗过程中尚存的诸多争议问题另辟了蹊径。

肿瘤体积一直作为恶性肿瘤TNM分期的重要量化指标，不仅影响着治疗方案的制定，同时也提示着预后，最近的研究显示其与ER的表达也存在千丝万缕的联系。

较早我国学者就发现以肿瘤直径2cm为界，ER的阳性率出现明显差异，直径＜2cm的DTC中ER阳性率高于＞2cm者，ER的表达率与肿瘤体积可能存在负相关性，一项针对47例DTC的ER检测研究显示＜2cm者ER阳性率为77.8%，而＞2cm者ER阳性率为44.8%。但也有同道对此持怀疑态度，一项针对70例DTC的检测提示肿瘤的体积与ER阳性率并无显著差异。

性别和年龄因素凭借其对DTC预后的明显影响，一直被视为DTC极为特殊而又十分重要的风险分层因素。然而这种影响却并非如人们所想的那样与ER的表达差异有关。

史忠新等的研究发现：26名男性DTC中有16名ER阳性表达（61.5%），74名女性中阳性表达51名（68.9%），差异无统计学意义；进而对年龄因素进行统计分析后显示：＞40岁DTC的ER阳性率为65.5%，而年龄≤40岁者为68.3%，两者同样无显著差异。周琳等对55例甲状腺癌的ER检测结果和翁生彬等的研究也进一步证实ER的表达与患者性别、年龄均无关。

淋巴转移、血管浸润和腺外浸润等特征往往提示不良的预后。虽然上世纪90年代曾认为ER的表达率与淋巴转移无关，但新近的证据认为无淋巴转移者，ER的表达率更高，王明华等研究显示：无淋巴转移的DTC中ER表达率高达51.7%，而出现转移后则明显下降至27.8%。

Cheng S等利用亚型分析证实ERβ在腺外浸润的DTC病理组织中高表达；与此同时亦有多位同行利用相同手段证实：ERβ高表达时，出现血管浸润的概率升高。

诸如上述此类的研究不胜枚举，笔者在此不再赘述。

总体而言，虽然目前部分学者在ER的表达情况与DTC临床病理特征关系的观点上仍有分歧，但至少大量的研究结果证实两者确实存在着潜在联系，并且如上文总结的大致规律已然趋于形成，这种规律必然有利于临床医师的临床决策和对预后的判断。

当然，ER表达与病灶数量、受累腺叶数等特征的关系目前仍无研究报道，尤待同道今后进一步研究完善。

雌激素及其受体对DTC细胞增殖的作用机制

雌激素能明显促进DTC的细胞生长已是不争的事实，但是其具体的促细胞增殖机制目前仍不甚明了。

首先，E2可能依靠细胞内受体介导的信号转导通路通过基因和非基因途径分别作用于细胞核和细胞膜上的ER而发挥效应；有研究发现，当E2作用于核内ER后可激活细胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表达，使G1期向S期转化加速，进而缩短细胞增殖周期；E2也可凭借该通路直接诱导c-jun、c-myc、c-fos等原癌基因的表达。

其次，E2还可能通过蛋白激酶偶联受体介导的信号转导通路发挥作用：丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是最为重要的转导分子，研究显示E2可通过增强生长因子介导的MAPK信号级联反应，激活Ras-Raf-MAPK通路，促进有丝分裂；同时E2作用于ER后使MAPK的两种同工酶：细胞外丝裂原活化蛋白激酶l/2（ERKl/2）磷酸化，活化后的ERKl/2通过磷酸化氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ提高DNA合成速率；磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase,PI3K）和蛋白激酶B（protein kinase B,PKB）共同构成了另一主要的转导通路，其可使抑癌基因PTEN甲基化，减少PTEN表达，导致细胞增殖失控；同时其也可能被激素经典的受体介导的信号转导通路影响而发生交互作用，从而抑制PTEN表达。

最后，E2还能通过诸如：S期激酶相关蛋白激酶（SKP2）途径调节抑癌基因P27的转录、新型ER所介导的GPR30信号路径以及非雌激素反应元件调节机制而激动蛋白AP-1位点的启动子促进细胞生长等。

雌激素及其受体对DTC细胞凋亡过程的作用机制

细胞凋亡是成熟个体在各种生理病理条件下维持组织中细胞数目平衡的重要手段。然而，Zeng等却发现雌激素对肿瘤细胞凋亡有抑制作用，这无疑会打破这种平衡状态，导致细胞失控。

研究认为，E2不但能够刺激抗凋亡基因Bcl-XL的表达，还能抑制凋亡基因Bax的转录，最终导致Bcl-XL/Bax比例升高，且该作用具有剂量依赖性。

与此同时，E2亦可能通过诱导ERa进而促进磷酸化的ERKl/2表达，进而上调凋亡抑制蛋白Bcl-2表达，从而抑制线粒体的凋亡途径。

雌激素及其受体对DTC侵袭和转移的影响

量变促成质变，E2通过前述多种途径致使DTC细胞的无序扩增无疑是造成侵袭和转移的物质基础。同时E2引起某些基因和蛋白的异常表达、肿瘤细胞周围微环境改变以及促血管生成等也加速了DTC的侵袭和转移。

E-钙粘附素-链接蛋白复合体（E-cadhefin-catenin complex）对维持细胞间的紧密链接及关系的完整性有重要意义，研究发现：当用E2处理甲状腺细胞后发现β链蛋白（β-catenin）水平降低，α链蛋白（α-catenin）无明显变化，推测E2能通过下调β链蛋白的表达，进而调节DTC细胞的侵袭及转移；另外，诸如人类表皮生长因子受体-2（CerbB-2）和cyclin D1等的过度表达同样可促进其转移。

细胞外基质（ECM）是肿瘤细胞赖以生存的周围环境，研究认为：基质金属蛋白酶（MMPs）能降减DTC细胞周围的ECM，E2处理ER阳性表达的DTC细胞后MPP-2及MMP-9的表达明显增加，提示在DTC细胞中E2与其受体结合后能够提高MMPs的表达，使ECM减少，最终导致DTC的侵袭和转移。

直径超过2mm的实体肿瘤如欲继续生长必须依赖肿瘤内部的新生血管供给营养，将其视为热点并对其展开的针对性研究已经取得了较多结果，就DTC而言，国内学者发现：E2可以刺激DTC细胞的旁分泌因子，促进血管内皮细胞的迁移和管腔形成，且该作用主要依靠上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达得以实现；国外学者也有类似发现，并且认为E2还能促进人脐静脉内皮细胞产生血管生成信号途径中重要的启动因子3-磷酸激酶（P13K）；由此可见E2及ER参与的多项信号转导系统在DTC的血管生成中发挥着举足轻重的作用，本效应主要通过促使VEGF的过表达得以实现，不过与VEGF一道对血管生成有着重要协同作用的促血管生成素（Angiopoietins，Angs）家族是否也受E2及ER的调控进而对DTC的侵袭产生影响目前仍无相关报道，仍需进一步研究证实。

抗雌激素治疗及相关研究的前景展望

DTC细胞中存在ER并且E2能够通过与ER特异性结合经多种途径促进DTC细胞的增殖、转移，这使利用抗雌激素治疗DTC成为了可能。

三苯氧胺（Tamoxifene,TAM）是最早人工合成的选择性雌激素受体调节剂，能与E2竞争胞内ER而发挥拮抗作用，Lee等研究即显示E2可加速ER依赖性DTC的增殖，且此促进效应可被TAM削弱。

沈美萍等展开的进一步研究显示，TAM对非ER依赖性DTC细胞也有抑制增殖作用，且呈现时间和剂量依赖性，作用机制可能为抑制cyclin D1抑制细胞增殖和通过上调Bax表达促进ER阴性细胞凋亡。

然而TAM类制剂存在的不良反应仍待克服，新的药物尤待研发，二聚成二吲哚甲烷（DIM）是由十字花科蔬菜中的吲哚聚合而成的一种酸催化稳定复合物，药理作用相对安全，其能通过加强ERα降解或者通过PKB、ERK以及抑制转录因子NFKB的核内易位来调节生长因子受体信号通路从而抑制E2诱导的DTC增殖。

人们有理由相信，依靠不断更新的基础研究作为支撑，围绕雌激素作用机制的更多安全、新型、优效的新药将应运而生。DTC的治疗也必将向分层个体化的治疗策略不断迈进。

重点学科名片

头颈外科中心：2002年被评为四川省医学甲级重点学科，中心具有三个临床病区，192张编制床位。作为我院及全省的特色优势学科目前学科拥有享受国务院政府特殊津贴的专家2人，四川省学术带头人及后备选人3人，四川省优秀突贡专家1人，四川省卫计委学术技术带头人4人，研究生导师4人，高级技术职称17人，其中具有博、硕士研究生学历共15人，具有海外留学经历8人。在国家级学术团体任职17人，省级学术团体任职26人。

2016全年中心完成住院病人手术近4000台次，其中3、4级疑难危重手术比重大于80%。住院病人的人均手术台次为277台，位居全国相同医疗机构前列。2016年度我中心在科研方面荣获两项国家自然科学基金资助，同时荣获省优秀青年基金及成都市优秀人才培育项目各一项。

全年度发表专业核心论文32篇，其中第一作者发表SCI论文9篇，口腔癌研究被国际知名肿瘤期刊CANCER RES（IF=8.556）接受发表；（028-85420166，[email protected]）。

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