矽肺发病机制的研究进展

综

述

Ｔ盟ＲＥＡＴ—ＭＥＮＴ墨固■—捌誓幽

矽肺发病机制的研究进展

夏沈宁

（沈阳市第九人民医院职业卫生科

辽宁沈阳

１１

００２４）

【摘要ｌ矽肺是由于长期吸入大量游离二氧化硅粉尘引起的以肺组织弥漫性纤维化为主的全身性疾病。近年来，矽肺发病机削研究取得了许多非常重要的进展。目前尚无法用单一的机削来解释其病理过程。【关键词】矽肺【中图分类号ｌ

Ｒ

１

发病机制

３

５

Ｉ文献标识码ｌ

Ａ

【文章编号】Ｊ６７４－－０７４２（２００９）０ｌ（ｂ）－－Ｏｔ６７－－０２

目前矽肺的形成有以下几种学说。

１

矽尘致纤维化作用

在矽尘作用下，肺泡巨噬细胞吞噬矽尘后，ＳｉＯ，表面的矽烷醇

基团与肺泡巨噬细胞内的次级溶酶体膜上脂蛋白中受体形成氢链，改变膜的通透性，促使膜裂解；次级溶酶体中的尘粒和水解酶被释放入胞浆，使线粒体受损害，促使肺泡巨噬细胞崩解死亡；崩解产物中成纤维细胞趋化因子、成纤维细胞激活因子促使成纤维细胞大量增生、聚集，致纤维化因子刺激成纤维细胞合成羟脯氦酸产生胶原蛋白而形成纤维化…，在纤维化形成的同时，还损害成纤维细胞的超微结构，引起胶原质的改变和胶原透明变性。故矽尘引起肺泡巨噬细胞破坏、死亡是产生矽肺病理改变的主导环节。

２

自由基学说

目前，许多学者共同认为，自由基在二氧化硅粉尘引起的肺巨

噬细胞（ＡＭ）损伤和肺纤维化上起着关键性作用。自由基是指那些外层电子轨道上具有不配对电子的原子、分子或基团。它主要通过共价键化合物的均裂或电子俘获而产生【２】。自由基性质不稳定，反应活性强。自由基对肺吞噬细胞的作用：

２．１

矽尘诱发的自由基主要损伤对象是肺泡的巨噬细胞由于自由基对不饱和共价键有一种特殊的亲和力，因此，在体

内自由基最易攻击生物膜磷脂的多不饱和脂肪酸（ＰＵＦＡ）。自由基与ＰＵＦＡ作用，抽取ＰＵＦＡ上的氢，产生脂质自由基并自氧化，形成过氧化产物，使膜发生脂质过氧化１３Ｉ。在ＳｉＯ，作用下，自由基可启动膜脂质过氧化的链式反应，造成膜的流动性及通透性改

变、一些酶的失活、蛋白质合成能力丧失、钱粒体能量代谢失

调等后果。当进入胞内的Ｃａ２＋浓度超过了质膜Ｃａ２＋一Ｍ９２一ＡＴＰ酶与其他途径的排钙能力，或超过了胞内细胞器对内流钙离子的缓冲能力时，即可造成细胞内Ｃａ２＋浓度增高。钙恒稳失调所致效应之一是激活膜上磷脂酶。质膜和亚细胞膜上的磷脂酶类一旦被激活，就能使磷脂分解，导致膜的破裂与崩解和一系列不可逆的细胞形态学改变。质膜损伤与巨噬细胞内钙稳态失调可能是石英对ＡＭ损伤乃至引起死亡的重要机制之一。

２．２

自由基可影响ＡＭ分泌

一些研究表明ｆ４１，自由基可以影响ＡＭ分泌致纤维化因子以

及影响致纤维因子活性，从而诱导成纤维细胞增生和胶原的合成。ＡＭ受自由基损伤后，可以形成和释放大量的活性物质【５Ｉ。用石英或石棉或煤尘处理巨噬细胞能释放多种细胞因子，如肿瘤坏

万方数据

因子（ＣＤ４、ＣＤ８）等。在肺纤维化的研究中，细胞因子介导的各种细胞因子学说

粉尘诱导的巨噬细胞能释放出多种细胞因子，这些细胞因子

这些细胞因子可分为两大类：

巨噬细胞致纤维化因子

１

９６７年Ｈｅｐｐｌｅｓｔｏｎ等首先建立了由巨噬细胞和成纤维细胞组

同温育２４ｈ后，反复冻融，离心取上清液加至鸡胚成纤维细胞中温比值，由此提出石英尘作用于巨噬细胞可释放出一种致成纤维细其它细胞因子

近年来有关ＡＭ分泌的细胞因子的研究非常活跃，许多研究证

出很强的生物活性，如血小板生长因子（ＰＤＧＦ）、转化生长因子１（ＩＬ－１）则间接影响胶原合成能力。经ＩＬ－Ｉ处理后的许多成纤维ＣＨＩＮＡＦＯＲＥＩＧＮＭＥＤＩＣＡＬＴＲＥＡＴＭＥＮＴ中外医疗１６７

死因子（ＴＮＦａ）、成纤维细胞、白细胞介素（ＩＬ－ｌａ、ＩＬ－６）、淋巴细胞间的相互作用在肺纤维化的发生发展中具有重要意义。

３

在肺纤维化过程中对成纤维细胞的增殖和胶原的代谢起调节作

用。

３．Ｉ

成的体外实验性矽肺模型。他们将石英尘与大鼠腹腔巨噬细胞共育，然后测定培养液中ＤＮＡ和羟脯氯酸（ＨＯＰ）含量，发现石英粉尘处理过的ＡＭ上清液提高了成纤维细胞的ＨＯＰ含量及ＨＯＰ／ＤＮＡ胞胶原合成的因子Ｉ引，以后又被进一步证实。

３．２

实肺泡及外周组织的巨噬细胞可产生多种细胞因子１７－８Ｉ，且都表现（ＴＧＦ），肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、胰岛素样生长因子一１（ＩＧＦ－１）等。这些因子都能直接刺激成纤维细胞的增殖，但ＴＧＦ－§和ＴＮＦ—ａ也有抑制成纤维细胞增殖的作用。在低浓度时，ＴＮＦ—ａ可促进某些成纤维细胞系的增殖，而高剂量时，却有阻碍细胞生长的作用。Ｂａｔｔｅｇａｙ等１９１研究表明，ＴＧＦ－Ｄ和ＴＮＦ对成纤维细胞增殖的影响在一定程度上取决于靶细胞中ＰＤＧＦ的生成情况。白细胞介素一细胞系可产生大量前列腺素Ｅ，，而前列腺素Ｅ的释放可加强胶原的活力。ＩＬ－１还可能通过促进成纤维细胞分泌ＰＤＧＦ，反过来刺激其增殖。干扰素（ＩＦＮ）却能抑制胶原的合成ｌｌｑ。Ｐｉｇｕｅｔ等“１１发现用ＳｉＯ，诱发的大鼠肺纤维化模型，其肺部ＴＮＦｍＲＮＡ水平明显升高，胶原累积，注入抗ＴＮＦ抗体后可明显减少胶原在肺部沉着，使纤维化程度减轻。ＩＬ一６在粉尘致纤维化过程中与ＴＮＦ有协同作用，ＴＮＦ，ＩＬ－６的异常分泌又必然引起体内多种细胞因子之间相互协同、相互制约作用的紊乱，加速肺纤维化进程。ＩＦＮ－ｒ对胶原合成的作用通过两种途径：一是ＩＦＮ—ｒ通过降低稳定状态Ｉ型前胶原ｍＲＮＡ浓度，使胶原合成能力降低；另一种途径是通过阻

墨：墨蚕蜀ｋ｝暮函雠Ｇ。惟∞址Ｔ矩ＡＴ惟盯

肥胖相关性肾病

韩颖

（内蒙古自治区海拉尔铁路医院内科

内蒙古海拉尔０２１０００）

综

述

Ｉ摘要ｌ随着人们饮食习惯及生活方式的改变。肥畔症发病丰逐年升高，息胖已成为世界关注的热门话题，１９９７年世界卫生组织（Ⅵ｛ｏ）将肥胖明确为一种疾病。体重指数（ｇＭｌ）是诊断肥胖的标准。ＢＭＩ在２４．０—２４．９ｋｇ／ｍ２为超重，≥２８为肥胖“Ｉ。肥胖不仅是糖尿病．冠心病，高血压．睡眠呼吸暂停综合证及胰岛毒抵抗（ＩＲ）的高危因素，还可能导致肾脏损害Ⅲ。由肥胖引起的肾脏损害统称为肥胖相关性肾病（ｏＲＧ）。近年来日内陆续报道关于ＯＲＧ的病饲后“Ｉ，临床医师对此病的认识不断提高。本文就肥胖相关性肾病的的临床表现．诊断，和治疗作一综述ｌ关键词ｌ肾脏疾病【中图分类号】Ｒ

５８

肥胖相关性

６

【文献标识码ｌ

Ａ

【文章编号ｌ

１６７４－０７４

２（２００９）０ｌ（ｂ）－０１６８－０２

１

临床表现Ｈ一】

ＯＲ

见肾小球体积增大，肾小管及肾间质病变轻，多表现为肾小管上皮细胞肥大及小管基膜增厚，小动脉正常或呈轻度、中度玻璃样变。ＯＢ—ＦＳＧＳ的病理改变除。肾小球体积增大外，还有局灶节段性肾小球硬化，肾小管常出现灶状萎缩，肾间质常出现灶状炎性细胞浸润及纤维化。小动脉常见轻、中度乃至重度玻璃样变。１．２免疫荧光检查

肾小球硬化区域伴有节段的ＩｇＭ、Ｃ３沉积，非硬化区域为局灶节段或弥漫ＩｇＭ，Ｃ３沿毛细血管袢沉积，常有系膜区ＩｇＭ沉积，还可见ＩｇＧ，白蛋白线样沉积于肾小球基膜。１．３电镜检查

局灶节段性肾小球硬化部位可见基膜样或膜内透明样物质导致毛细血管袢塌陷，基膜常见脱落的足突细胞或是一些非基膜成分和足突细胞构成的帽状物。部分患者可见轻度足突细胞肥大及胞浆内蛋白吸收，可见不同程度的节段足突细胞融合。３诊断

目前尚无统一诊断标准，可参考的诊断标准如下：（１）肥胖体

Ｇ多见于成年肥胖患者，老年及儿童肥胖者也可发生，男性

多于女性。肾损害发病隐匿，早期仅表现为肾小球滤过率（ＧＦＲ）增高及微量白蛋白尿。多数病人就诊时为显性蛋白尿，蛋白尿多为少到中等量，部分患者尿蛋白可达肾病综合征范围（据我们观察绝大多数尿蛋白＜３．５９／ｄ，约２０％的患者尿蛋白≥３．５９／ｄ），且尿蛋白质性质以中分子为主。即使有大量蛋白尿，通常无明显低蛋白血症和水肿（发生率＜３０％）。仅少部分患者伴有少量镜下血尿（＜１４％），无肉眼血尿。少部分患者就诊时已经出现肾功能不全。Ｂ超检查双肾体积增大。半数患者合并高血压、高尿酸血症或高脂肪血症。此外常伴有睡眠呼吸暂停，糖代谢异常（如糖耐量减低，高胰岛素血症）等。

２１．１

病理表现光镜检查

肥胖相关型肾病患者光镜检查时表现为肾小球肥大（ＯＢ—ＧＭ）和

（或）局灶节段性肾小球硬化（ＯＢ—ＦＳＧＳ）【６】。ＯＢ—ＧＭ病理检查仅

止促成纤维细胞增殖的细胞因子的释放，并在转录水平上关闭胶原基因的表达，从而抑制成纤维细胞的胶原合成１１２】。

矽肺的发病是多种效应细胞和活性物质共同构成的一个复杂的反应调节网络，彼此间相互作用、相互影响，共同促进肺纤维化发展。进一步研究矽肺的发病机制，对于探索个性化预防和治疗措施有极大的帮助。参考文献

【１】龚新初．劳动医学【Ｍ】，１９８８，５（３）：３４～３６．

【２】郑荣梁．自由基生物学［Ｍ】．北京：高等教育出版社，１９９２：２３～

２７．

ｓｉｏｎｉｎｔｈｏｒａｃｉｃｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓｏｆｓｉｌｉｃｏｆｉｃ２００２．２０５：２１９～２３０．

ｒａｔｓ［Ｊ］．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ。

【６１王蒋兰，刚葆琪．现代劳动卫生学【Ｍ】．北京：人民卫生出版社，

１９９４：６４—６５．

【７】张琪凤，张群卫．尘肺病变对ＢＡＬ排出物影响的实验研究【Ｊ１．

工业卫生与职业病，１９９５，２１（５）：２６６－２６８．

【８】ＣａｏｔｒａｎｏｖａＶ，ＰｏｒｔｅｒＤ，ｍｉｌｌｅｃｃｈｉａＬ，ｅｔａｌ．ＥｆｆｅＣｔｏｆｉｎｈａｌｅｄｃｒｙｓｔａｌ—

ｌｉｎｅｓｉｌｉｃａｉｎ

ａ

ｒａｔ

ｍｏｄｌｅ：ｔｉｍｅｃｏｕｒｓｅｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｒｅａｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．

ＭｏｌＣｅｌｌＢｅｌｃｈｅｍ，２００２：２３４～２３５，１７７～１８４．【９】ＢａｔｔｅｇａｙＥＪ，ｅｔａ１．Ｃｅｌｌ，１９９０，６３：５１５～５２４．

【１０】张尚明．羟自由基对人胚成纤维细胞的体外作用【Ｊ】．卫生研

１９９４，２３（４）：２４～２６．

究，

【３】何凤生：中华职业医学［Ｍ】．北京：人民卫生出版社，１９９９；８１２～

８ｌ３．

【４】ＰｏｔｅｒＤＷ＇ｍｉｌｌｅｃｃｈｉａＬ。ＲｏｂｉｎｓｏｎＶＡ，ｅｔａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ【１１】ＰｉｇｕｅｔＰＦ，ｅｔａ１．Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，１９９３，５：５７－６１．

【１２】ＧｅｏｒｇｅＡ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｂｙｏｘｙｇｅｎｆｒｅｅ

ｒａｄｉｃａｌ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＪ。１９９０，２６５：６５９～６６０．

ａｎｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓａｎｄｄａｍａｇｅａｆｔｅｒｉｎｈａｌａ－ｔｉｏｎｏｆ

ｓｉｌｉｃａ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌ，２００２，２８３：

４８５～４９３．

【５】ＦｒｅｄｅｔｚｋｙＡ，ＧｒａｕＶ＇ＷｉｅｃｋｅｎｂｅｒｇＭ，ｅｔａ１．ＬｏｎｇｔｅｒｍｉＮＯＳｅｘｐｒｅｓ－【收稿日期】２００８－１０－２３

１６８中外医疗ＣＨＩＮＡ

ＦＯＲＥＩＧＮＭＥＤＩＣＡＬＴＲＥＡＴＭＥＮＴ

万方数据