基因多态性与抗血小板药物个体化
中国卒中杂志 2014年4月 第9卷 第4期基因多态性与抗血小板药物个体化治疗研究
邵渊1,丁红2,徐运1
血小板的活化与聚集在血栓形成的病理生理中起着重要的作用,而抗血小板治疗是动脉硬化性脑梗死急性期治疗、一级及二级预防的重要组成部分。目前阿司匹林、氯吡格雷为最常用的抗血小板药物。但抗血小板药物对不同人群血小板抑制作用存在较大差异,人群对抗血小板药物的低反应性与缺血性脑血管病复发具有相关性,本篇将重点从基因多态性的角度阐述抗血小板药物抵抗的可能机制,指导临床个体化治疗。 阿司匹林;氯吡格雷;抵抗;基因多态性 10.3969/j.issn.1673-5765.2014.04.009
Genetic Polymorphisms and Antiplatelet Drug Individualized Treatment SHAO Yuan*, DING Hong, XU Yun. *Department of Neurology, Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing 210008, China
Corresponding Author:XU Yun, E-mail:[email protected]
Abstract】 Platelet activation and aggregation play a crucial role in the pathophysiology of atherothrombosis. Aspirin and clopidogrel have become common drugs in treating and preventing ischemic stroke by inhibiting platelet activation and aggregation. There is a great difference of antiplatelet drugs' inhibition effects on platelet aggregation in individual patients. Resistance on anti-platelet drugs could increase risk of stroke relapse. The exact mechanism of variable response to antiplatelet drugs is still unclear. Multiple potential mechanisms have been proposed. In this article, we will discuss the genetic polymorphisms and antiplatelet drug resisitance, in order to guide individualized treatment.
Key Words】 Aspirin; Clopidogrel; Resistance; Genetic polymorphisms
1 引言
死治疗中,最有效的治疗方法为超早期的溶栓脑血管疾病为常见病,它与心脏病、恶性治疗[5]。
但是溶栓治疗因其时间窗短,禁忌证及肿瘤构成了当前全球的三大致死疾病。其致残出血、再灌注等并发症相对较多,临床工作中率居全球第一。我国卫生部2008年4月公布的多难以实施,故抗血小板治疗是继溶栓治疗外第三次死因调查结果[1]显示,
全国每年新发脑最有效的治疗方式[3],
而在缺血性卒中的二级血管病患者约200万人,其中2/3致死或致残。预防中,抗血小板治疗的作用尤为重要[6]。我国内地每年因脑血管病的总支出近500亿元,在抗血小板药物的8个家族中,目前最广泛卒中已成为国内第一位的死因[2]。
其中脑梗死应用于临床的抗血小板药物为阿司匹林及氯吡infarction,CI)又称缺血性卒中,占格雷。但有文献报道:3%~85%服用阿司匹林及卒中的80%左右,其高发病率、高致残率、高病4%~30%服用氯吡格雷的患者[7-8],
即使长期规死率给社会和家庭带来沉重的负担[3]。
律服药,仍有卒中复发的风险,临床预后并没缺血性卒中的病因主要是动脉粥样硬化性有得到改善,这可能与患者对抗血小板药物的脑血栓形成。血小板的活化与聚集在血栓形成反应性降低有关。有学者[9]将这种患者对抗血的病理生理中起着重要的作用[4]。
在急性脑梗小板药物反应性降低的现象,称为“抵抗”。
·专题综述·
作者单位1
210008 南京
南京大学医学院附属鼓楼医院神经科2
南京医科大学第二附属医院神经科通信作者徐运
【摘要】【关键词】【DOI】【【(cerebral
Chin J Stroke, Apr 2014, Vol 9, No.4
有关“阿司匹林抵抗”及“氯吡格雷抵抗”2.2 阿司匹林抵抗及其分型 “阿司匹林抵发生的机制比较复杂,目前尚不十分明确,以往的研究提示抗血小板药物代谢及作用过程中涉及的相关基因多态性可能是一个重要因素。本文将有关基因多态性与以上两种抗血小板药物的反应性最新临床研究进展做一综述,以期对临床制订个体化治疗具有帮助。
2 抗血小板药物——阿司匹林
2.1 阿司匹林的作用机制 阿司匹林口服后经胃肠道完全吸收,吸收后迅速降解为主要代谢产物水杨酸。两者均和血浆蛋白紧密结合并迅速分布于全身。水杨酸主要经肝脏代谢排出。阿司匹林在血小板内通过与环氧合酶(cyclooxygenase,COX)活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应,使酶失活,抑制花生四烯酸(arachidonic acid,AA)的代谢,从而减少对血小板有强大促聚集作用血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)的产生,抑制血小板聚集功能[10]。
整个作用及代谢途径中,血小板表面与阿司匹林代谢相关的ABC转运蛋白家族的基因多态性、血小板激活途径相关的COX、TXA2受体、血小板内皮聚
集受体1(platelet endothelial aggregation receptor-1,PEAR1)、血小板糖蛋白(glycoprotein,GP)Ⅱb/Ⅲa、(GP)Ⅰa/Ⅱa受体基因的多态性,均可以直接影响阿司匹林的血小板抑制作用从而造成其抵抗(图1)。
图1 阿司匹林作用途径注:COX:环氧合酶;TXA2:血栓素A2;PEAR1:血小板内皮聚集受体1;GP:血小板糖蛋白
抗”是指经过规范的阿司匹林治疗后未达到预期的生物学效应。Weber等[11]将阿司匹林抵抗分为三种类型。Ⅰ型抵抗(药动学型):增加阿司匹林剂量能够抑制血小板聚集。对此型抵抗的一种可能解释是,当给予小剂量阿司匹林时,存在显著的个体内与个体间药动学差异。患者的依从性差可能占此型抵抗病例中的大
部分。Ⅱ型抵抗(药效学型):增加阿司匹林剂量也不能抑制血小板聚集。在这些患者中,阿司匹林与血小板COX之间的相互作用似乎受到了损害。Patrono等[12]认为COX基因的多态性是这部分患者阿司匹林抵抗的基因基础。此型抵抗似乎是冠状动脉旁路移植术后患者的主要抵抗类型。Ⅲ型抵抗(假性抵抗):口服或体外条件下加入阿司匹林,均无法抑制这些患者胶原诱导的血小板聚集。在这些患者中,阿司匹林可以发挥其药效学效应[抑制血小板血栓素(thromboxane,TX)生成],但低浓度胶原并不依赖于TX放大路径来诱导血小板聚集。Ⅲ型抵抗用血小板聚集试验诊断具有一定的局限性。此型抵抗似乎是急性卒中患者的主要类型。2.3 基因多态性与阿司匹林抵抗
2.3.1 ABC转运蛋白家族基因的多态性 ABC转运蛋白家族是一大类依赖ATP的跨膜转运蛋白,与体内多种物质的跨膜转运有关。其与血小板内阿司匹林代谢有关的基因主要是
ABCB1和ABCC4两大类。
ABCB1基因又称为多耐药基因-1
resistance gene-1,MDR1/
ABCB1),编码一种较大的(170 kD)P糖蛋白,
这种跨膜转运蛋白对包括心脏病药物、抗生素、类固醇等多种药物的生物利用度有重要影响。有文献提示,其多态性对口服抗血小板药物如氯吡格雷的生物利用度有明显影响,从而
影响心血管患者的预后[13]。
其基因多态性位点位于rs 1045642(C3435T)
,
主要基因型分为(multidrug
中国卒中杂志 2014年4月 第9卷 第4期TT、CC、CT三型。Sharma等[14]在对560例缺血
性卒中病患者和同等健康志愿者对比的研究中
COX-1基因多态性与血小板对阿司匹林反应性
的研究,经历了漫长的过程。最初研究认为,处和另外于编码信号肽区域rs3842787(C50T)一个A-842G组成的单体型与阿司匹林反应性然而,最近的发现研究COX-1基因相关联[21]。
与位点与人种密切相关联。Agndez等[22]认为,阿司匹林抵抗关联的基因多态性在欧洲人种是
TT基因型患者发生阿发现,与CC基因型相比,
司匹林抵抗的风险明显升高。即使在考虑了卒中亚型的影响后,这一结论仍然成立。但目前相关的研究资料还较少,需要进一步的大样本研究证实。
ABCC4基因编码多耐药蛋白-4(multidrugMRP4/ABCC4),也是resistance protein-4,
ABC转运蛋白家族的重要成员,可将多种异质MRP4性及内生性有机阴离子泵出细胞外[15]。而同时已有研究在人类血小板上有表达[16],
证实阿司匹林作为一种弱酸性物质,可以作为MRP4的底物而被泵出血小板外。在一项体外研究中,对于健康人群血小板,阿司匹林对COX-1活性的影响与MRP4介导的阿司匹林转运关系不大,但对于冠状动脉旁路术后的患者,由于其血小板上存在MRP4的过表达,明常见的显影响了阿司匹林的药理学活性[17]。
rs3842787和rs5789,在非洲人种中是rs3842789
和rs3842792。由于rs3842787(50C>T)等在亚洲人群中的次等位基因频率均极低,从而认为
rs3842787并不是主导亚洲人群阿司匹林抵抗的
主要等位基因,这一结果已有实验证据支持[23]。突变基因导另一个位点rs1330344位于启动区,
李晓利等[25]的研究证明致COX-1表达上调[24]。
rs1330344(1676A/G)在中国人群出现频率较
高,可能与国人阿司匹林抵抗相关。
COX-2主要存在于血管内皮、单核细胞等有核细胞中,但在动脉粥样硬化的慢性炎症过程中,炎症刺激因子可诱导并调节血循环中的
MRP4基因的变异位点包括T-1393C、C-1015T、相关细胞的COX-2表达,也可将AA转化成前C934A、A4131C等[18]。2009年的一项研究[18]
证实,与其他基因型相比,C-1393突变可明显增强启动子活性,从而增加MRP4的表达。这
列腺素并被血小板摄入,并被血小板血栓素合2002年COX-2启动子成酶催化形成TXA2[26]。
基因得到确认[27],在区的rs20417(-765G/C)
在别匹配的健康志愿者对比的研究[28]中发现,
可能是引起卒中患者阿司匹林抵抗的原因之一,一项有450例缺血性卒中患者和440例年龄和性但仍需进一步的体内研究证实。
2.3.2 环氧合酶基因的多态性 COX是阿司匹林抗血小板作用的靶点,有两种亚型COX-1和
CC、CG、GG三个基因型中,CC、CG与阿司匹
(-765G/C)林抵抗显著相关。COX-2的rs20417
COX-2。阿司匹林为非选择性的COX抑制剂,基因中的C等位基因可以显著降低COX-2的活对二者均有不可逆的抑制作用。但阿司匹林对COX-1的抑制作用是COX-2的170倍[19]。
作为阿司匹林的直接底物酶,COX-1的基因多态性可影响COX的蛋白结构或构象,使其对阿司匹林抑制作用的敏感性极不均一,构
性,与老年缺血性卒中患者的阿司匹林抵抗相关。国内部分学者的研究[29]也证实了这一观点。2.3.3 TXA2受体基因的多态性 在血小板聚集过程中,TXA2必须作用于相应的受体才能发挥其强大的促聚集作用,故TXA2受体的基因多态性也与阿司匹林治疗的效果密切相关。度为15 kb,含4个外显子[30]。2007年日本学者
COX-1成一些患者阿司匹林抵抗的结构基础。
genes),且位于染色体9q32-33.3上,序列
基因功能上类似于管家基因(housekeeping TXA2受体基因位于染色体19p13.3上,序列跨跨度为22 kb,有11个外显子和10个内含子[20]。Fujiwara等[31]研究发现,TXA2受体等位基因
924T>C与健康日本人群的阿司匹林抵抗相关。所差异。2011年茅新蕾等[39]就阿司匹林抵抗和
中国学者Gao等[32]在262例不稳定冠状动脉疾病患者中的研究也证实了这一点。目前,这方面还缺乏大规模的临床资料,值得我们进一步深入研究。
Galeano等[33]对PEAR1基因多态性与阿司匹林反应性做了系统研究,通过对1486例健康志愿中的C等者基因的分析,发现rs2768759(A/C)位基因,与血小板聚集率升高相关,在服用阿司匹林后,这种相关性更强,且C等位基因与服用阿司匹林后产生血小板抵抗相关,增加剩余血小板的聚集率。2010年Kunicki等[34]对包括
3 抗血小板药物——氯吡格雷
3.1 氯吡格雷的作用机制 氯吡格雷为前体药物,在体内需经CYP450酶系统(主要是GPⅢa的基因多态性关系做了研究,但未发现两者之间的关系。GPⅠa的基因编码区有2个等携带T807等位基因位基因,即C807和T807。者血小板膜上的GPⅠa/Ⅱa受体密度增加,与
GPⅠa/Ⅱa而C807则相反。2.3.4 PEAR1基因的多态性 2008年Herrera-Ⅰ型胶原的黏附快,
受体密度增加可能是血栓形成的潜在危险因素国内的一项有200和阿司匹林抵抗的原因[40]。
例存在动脉粥样硬化高危因素的患者及100位健康志愿者参加的研究[41]也证实了GPⅠa的
T807等位基因与阿司匹林抵抗密切相关。
PEAR1在内的数十个血小板相关基因做了系
统总结,PEAR1被认为可以同时调节CRP-XL
CYP2C19编码的酶)的作用转化成和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)CYP3A4,
形成通路,其中CRP-XL通路与rs41299597位点相关,ADP通路与rs11264579相关,其基因多态性均可能影响阿司匹林的抗血小板作PEAR1的用。2013年Lewis等[35]研究发现,
活性代谢产物才能发挥抗血小板的作用。氯吡格雷经口服吸收进入人体后,在小肠吸收,吸收过程受到MDR1编码的质子泵P糖蛋白的调节;吸收后在CYP450酶家族的作用下,在体内通过氧化、水解两步连锁反应,大部分(约
rs12041331基因多态性变化与患者的抗血小板
无论是单用阿司匹林还是阿司匹林联合氯吡格
治疗反应性密切相关。其中,与GG纯合子相比,85%)被转化为无活性的代谢产物排出体外,
约15%转化为一种硫醇衍生物,此为活性代谢产物,选择性地与血小板表面ADP受体P2Y12不可逆地结合(对P2Y1、P2Y13等其他受体无作用),减少ADP结合位点,阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用,促进环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)依赖的舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化,从而抑制纤维
A等位基因携带者的心血管事件雷双抗治疗,
风险及死亡率均明显升高。
2.3.5 GP受体基因的多态性 GP受体为血小板聚集最终通路上的关键受体,分为GPⅡb/Ⅲa故GP的任何变化均会和GPⅠa/Ⅱa受体[36]。
引起包括阿司匹林在内的各类抗血小板药物
A1163C、蛋白原与血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合及反应性的变化。迄今已发现C157T、A1553G、T1565C等多个GPⅢa受体多态性位
较为常见的是T1565C(Leu33Pro),编点[37],
(HPA21a),编码Pro码Leu的位点称为PLA1
。多个研究证实的位点称为PLA2(HPA21b)
继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的Feher等[44]活化,进而抑制血小板的聚集[42-43]。研究发现:氯吡格雷代谢酶(CYP450酶家族)的基因多态性、血小板激活途径相关的P2Y12受体、GPⅡb/Ⅲa基因的多态性,可以直接影响氯吡格雷的血小板抑制作用从而造成其抵抗。3.2 氯吡格雷抵抗及其分型 “氯吡格雷抵抗”
PLA2等位基因的出在阿司匹林抵抗患者中,
但研究者所用检测阿司匹林现率明显增高[38]。
反应性的指标各有不同,故所取得的结论也有
中国卒中杂志 2014年4月 第9卷 第4期是指经过规范的氯吡格雷治疗后未达到预期的生物学效应。所谓“抵抗”,可以从两个方面理解:①临床抵抗:指尽管患者进行正规的抗血小板治疗,仍有不良血管事件发生;②实验
板聚集率变化无明显差异。部分研究发现,氯吡格雷的抗血小板作用有时间相关性,随着治疗时间的延长,曾有氯吡格雷抵抗患者的抗血但在新发表的一项研小板作用会有所改善[52]。
部分患者即使调整剂量也不能提高氯室抵抗:指尽管患者规范地应用抗血小板药物,究中[53],通过实验室检测发现,血小板的活性没有得到有效的抑制[45]。
目前实验室中多用检测血小板聚集功能的方法来判断是否有抵抗发生,但缺乏统一标准。值得关注的是,临床抵抗和实验室抵抗并不完全等同,临床抵抗的患者并不一定具备实验室抵抗,同样,实验室抵抗患者并不一定出现缺血事件,故不能单凭实验室的检测评估患者预后[46]。
3.3 基因多态性与氯吡格雷抵抗
3.3.1 P2Y12基因的多态性 血小板表面ADP是引起血小板聚集的最重要的物质,其作用是
通过与血小板表面的ADP受体(P2Y1、P2Y12)相结合,活化血小板,并出现瀑布式连锁反应,最终致血栓形成。氯吡格雷的活性代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面的ADP受体P2Y12结合,减少ADP结合位点,进而抑制血小板的聚集[47]。
另外,氯吡格雷活性代谢产物,可通过促进P2Y12活性结构的改变来抑制P2Y12的活性,从而起到抑制血小板聚集的作用。因此,血小板激活途径相关的P2Y12受体的基因多态性可以直接影响氯吡格雷的血小板抑制作用从而造成氯吡格雷抵抗的发生[48]。
有文献报道,
H2单倍体(P2Y12 34C>T TT)携带者易于发生动脉粥样硬化性疾病,并且对氯吡格雷的治疗反应性降低[49]。
Fontana等[50]进行了一个病例对照研究,发现H2单倍体携带者与外周动脉疾病的发生有关。但此研究的受试对象是健康人群,未考虑有血栓基础的患者。Von Beckerath等[51]对416例即将接受支架植入术的冠状动脉性心脏病患者研究发现,与其
他纯合子相比,
H2单倍体携带者接受高负荷量氯吡格雷(600 mg)治疗后,ADP诱导的血小
吡格雷的疗效。多个研究均提示P2Y12基因多态性对氯吡格雷的影响目前尚存在争议,氯吡格雷抗血小板作用是否与剂量相关,是否如部分文献报道氯吡格雷的抗血小板作用有时间及剂量的依赖性,目前仍需进一步证实。3.3.2 CYP450系统基因的多态性 CYP450酶系统为氯吡格雷代谢中的关键酶,相关基因主要为CYP2C19及CYP3A4。
3.3.2.1 CYP3A4的基因多态性 氯吡格雷需经肝脏P450 3A4和3A5酶氧化后方有抗血小板活性,而起主要作用的是CYP3A4编码
的酶。编码该酶的基因CYP3A4位于染色体7q21.3-22.1,其由27 000个碱基构成,结构包含13个外显子和12个内含子[54]。目前已知的有30多个CYP3A4的单核苷酸多态性的位点。Angiollo等[55]在对CYP3A4的4个易感位点的基因频率的研究中,发现有3个单核苷酸多态性位点存在不平衡连锁现象,在所研究人群中,4个单核苷酸多态性位点组成了3种常见
的单体型,即IVS7+258A>G,IVS10+12G>A,IVS7+894C>T,其中携带IVS10+12G>A的
患者对氯吡格雷敏感,但未发现其他几个单核苷酸多态性位点与氯吡格雷抵抗是否相关。在一个对300例行冠状动脉介入的患者的CYP3A4 894C>T位点分析研究中,
发现该位点存在基因多态性,分别为TT、
CT、CC型,结果表明该位点基因多态性与氯吡格
雷抵抗的发生相关[56],
认为携带TT及CT的患者不容易发生氯吡格雷抵抗。但Fontana等[57]对健康志愿者和经皮冠状动脉介入治疗
coronary intervention,PCI)患者进行CYP3A4基因多态性研究后分析表明
(percutaneous
Chin J Stroke, Apr 2014, Vol 9, No.4
*
CYP3A4基因多态性可能与氯吡格雷抵抗无关。带无功能基因型3)的患者卒中复发多于(*2、
CYP3A4的基因多态性对氯吡以上研究表明,
格雷抵抗的发生是否有相关性,目前也尚无定论,仍需进一步研究。
3.3.2.2 CYP2C19的基因多态性 CYP2C19
快代谢型患者。
4 小结
综上所述,药物代谢及作用过程中相关的
编码的酶为CYP450酶系统中另一重要的成员,基因多态性,与抗血小板药物抵抗具有相关性,此酶在氯吡格雷的代谢中起着最为重要的作
目前较多的研究集中在急性冠状动脉综合征、
CYP2C19定位于10q24.1-q24.3染色体,经皮冠状动脉介入术后等心血管疾病以及健康用[58]。
编码CYP450酶家族,参与药物代谢及酯化反应。CYP2C19由490个氨基酸组成,分子量为55 933,其全部顺序包括9个外显子和5个内含
人群,而在脑梗死患者方面的研究相对较少。
脑梗死的抗血小板聚集的个体化治疗将是今后脑梗死治疗及二级预防发展的趋势,随
子[59]。CYP2C19酶广泛存在于肝脏、肾脏、脑、着分子生物学的发展,基因检测可能为抗血小皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官,主要存在于肝脏。
CYP2C19酶蛋白在氯吡格雷的代谢活化中起主要作用,编码该酶蛋白的基因CYP2C19在人体中呈多态性表达,在亚洲人群中,最
板治疗药物的选择提供新的依据,给脑梗死治疗带来新的突破。
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*
CYP2C19*3、*5、*6,其中*2、3被证实为最主要*
1被定义为快代的无功能等位基因。其中*1/
谢型(extensive metabolism,EM);携带一
**
2或*1/ 3被定义为中间种无功能等位基因*1/
代谢型(intermediate metabolism,IM);而
*****
3、2/ 2、3/ 3携带两种无功能等位基因*2/
被定义为慢代谢型(poor metabolism,PM)。
在目前研究的CYP2C19基因多态性与氯吡格雷代谢作用的关系中,认为CYP2C19*2、
CYP2C19*3和CYP2C19*4等位基因与氯吡格
而携带CYP2C19野生基因型雷抵抗有关[60],
*
1)的患者服用氯吡格雷后能够较好地抑(*1/
*
3)的制血小板活性,携带无功能基因型(*2、
表明氯患者更容易出现氯吡格雷抵抗[61-62]。吡格雷对血小板抑制作用的个体差异可能与
CYP2C19的基因多态性有关,Jia等研究[63]也
*
1的急性缺血性卒中患证实携带CYP2C19*1/
者对氯吡格雷的反应性较好,3个月和6个月后预后明显好于中间代谢和慢代谢型患者。且携
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【点睛】
从基因多态性的角度阐述抗血小板药物阿司匹林和氯吡格雷抵抗的可能机制,指导临床个体化治疗。
(收稿日期:2013-11-13)