离子通道与骨骼肌疾病

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CH I NESE J O URNAL OF PRACT I CAL I NTERNAL M EDIC I N E J un 2007Vol 27No 11

综 述

离子通道与骨骼肌疾病

江新梅, 胡 静

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文章编号 1005-2194(2007) 11-0876-03 中图分类号 R5 文献标志码 A 关键词 离子通道; 骨骼肌疾病

K eyword s Ion channe l s ; Ske l e tal musc le d iseases 离子通道是一种镶嵌在细胞膜脂质双分子层中的糖蛋白, 主要功能是调节细胞内外离子环境, 与神经细胞、肌细胞的膜电位形成及细胞兴奋性的产生密切相关。细胞的离子通道结构和功能正常是维持生命过程的基础, 编码离子通道亚单位的基因发生突变或表达异常及体内出现针对通道的病理性内源性物质时, 都会使通道的功能出现不同程度的减弱或增强, 从而导致机体整体生理功能的紊乱, 出现某些先天性或后天获得性疾病, 称为离子通道病[1]。1 离子通道的主要类型

离子通道根据其开关调整机制主要分4类:(1) 电压门控性(voltage dependent) 离子通道。(2) 配体门控性(lig and gated), 又称化学门控性(chem ical gated) 离子通道。另外, 存在一种特殊的细胞外配体门控性通道, 同时允许N a +、C a 2+或K +通过, 亦称为非选择性阳离子通道, 由配体作用于相应受体而开放。(3) 机械敏感性离子通道。其通过感受细胞膜表面张力变化, 使胞外机械信号转化为电信号或化学信号, 实现细胞内外信号传导。(4) 缝隙连接通道[2-3]。

2 以骨骼肌病变为主的离子通道病

2 1 钠通道病(sod i u m channel diseases) 骨骼肌的钠通道病包括一大组等位基因病, 如高钾性周期性瘫痪、低钾性周期性瘫痪、正常血钾性周期性瘫痪、先天性副肌强直、恶性高钾性肌强直、波动性肌强直、永久性肌强直、乙酰唑胺敏感的先天性肌强直、恶性高热、先天性肌无力综合征等[4]。这些疾病的致病基因均位于17q23 1~17q25 3的SCN 4A, 编码骨骼肌电压门控式钠通道的 亚单位。2 1 1 高钾性周期性瘫痪(hyperkale m ic per i odic pa ra l ys i s) 常染色体显性遗传, 已发现多个变异位点。临床特征为:发作性四肢瘫痪, 进食、运动可诱发本病发作, 多以近端肌

作者单位:1 吉林大学第一医院神经内科, 长春吉林130021; 2 河北医科大学第三医院神经肌病科, 河北石家庄050051

l ji co m 无力为主, 发作时血清钾浓度上升, 部分病例伴有肌痉挛、肌强直。高钾性周期性瘫痪发作轻者通常无须治疗, 较严重者静脉点滴葡萄糖酸钙或氯化钙降低血钾, 也可用利尿剂排钾; 预防发作可给予高碳水化合物的饮食, 口服乙酰唑胺或双氢克尿噻。

2 1 2 低钾性周期性瘫痪(hypoka le m i c per i odic paralysis) 常染色体显性遗传。临床特征:多于9岁左右发病, 常在睡眠中或清晨醒来时发病, 表现为自下肢开始的瘫痪, 逐渐向上发展, 并累及上肢。肢体瘫痪呈对称性, 近端重于远端。每次发作持续数小时至数天, 在发作后多伴肌痛。血钾降低, 心电图见T 波低平。电生理实验发现患者动作电位时程延长, 去极速度减慢, 可兴奋的钠通道数目减少。骨骼肌病理组织化学染色可见! 型肌纤维内存在管状聚集。轻度低钾性周期性瘫痪急性发作时可口服10%氯化钾或10%枸橼酸钾, 静脉补钾日剂量不超过4g ; 平时应少食多餐, 并限制钠盐摄入; 避免过饱、受寒、酗酒、过劳等; 预防性治疗首选碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺、二氯磺酰胺, 保钾利尿剂安体舒通也有一定效果。

2 1 3 先天性副肌强直(para m yotonia congen ita l ) 常染色体显性遗传性疾病, 根据基因变异位点不同, 临床症状不同, 部分可伴有运动后肌无力。婴幼儿期起病, 因钠通道复极速度减慢出现肌强直症状, 以面部、颈部和上肢为重, 寒冷和运动后加重; 因动作电位阻断而出现发作性四肢瘫痪, 青春期开始出现, 多于运动、寒冷刺激后发作, 持续数分钟后缓解, 与高钾性周期性瘫痪相关。

2 2 钾通道病(po tassi u m channe l diseases) 电压门控式钾通道包含6个跨膜区, 有A G 、Q 、S 、V 多个亚型(K CNA G 、Q 、S 、V ), 参与所有可兴奋性和非兴奋性细胞的信号传导过程。在调节骨骼肌收缩方面发挥重要作用。另外, 该通道对于神经递质释放、胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、细胞容积和心率等方面也具有重要作用[4]。2 2 1 神经性肌强直综合征∀∀∀Isaacs 综合征 是一种获得性自身免疫性疾病, 由于末梢神经远端轴索膜的电位依存性钾通道(VGKC) 的功能低下, 导致末梢神经兴奋性的血在抗VGK 抗, 在经终板

中国实用内科杂志2007年6月第27卷第11期

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为:出生后起病, 肌无力、肌张力低下, 近端较重, 下肢较上肢轻, 腱反射减弱或消失, 常伴先天性髋关节脱位、脊柱侧弯、手指挛缩、弓形足等。肌酸激酶多正常, 肌电图示肌源性或神经 肌源性损害。中央轴空病诊断依赖于骨骼肌活检病理诊断。NADH 、SDH 、CCO 等染色见肌纤维中央有圆形不着色空白区, ATP ase 染色示以∃型肌纤维受累多见。中央轴空病与恶性高热关系密切, 两者都与染色体19q13 1上的RYR1基因相关[13]。本病患者在全身麻醉时, 容易并发横纹肌溶解症, 一旦发生血肌酸激酶增高、恶性高热、急性肾衰时, 要高度可疑横纹肌溶解, 及时对症处理。目前无特效治疗药物。

2 3 4 L a m be rt Eaton 综合征(LE M S) 也称为肌无力综合征, 为自身免疫性疾病, 半数以上伴有恶性肿瘤。其自身抗体直接作用于周围神经末梢突触前膜的电压依赖性钙通道, 当神经冲动达到神经末梢时, 由于Ca 2+不能进入而使乙酰胆碱囊泡释放乙酰胆碱显著减少, 导致神经肌肉接头传递功能障碍。成年男性多见, 亚急性起病, 临床表现以进行性对称性肢体近端肌无力, 病态疲劳为主要表现, 可合并自主神经症状。L a m bert Ea t on 综合征应用胆碱脂酶抑制剂的同时要积极确诊是否伴有恶性肿瘤, 治疗的关键是治疗恶性肿瘤[14]。

2 4 氯通道病(ch l o ri de channe l diseases) 正常肌细胞膜去极化引起钠通道短暂快速的开放, 大量N a +内流, 同时氯通道缓慢打开, C l -进入细胞内使膜电位回到静息状态。钠通道突变引起N a +反复进入, 重复引起去极化; 氯通道突变使C l -进入减少, 复极化减少, 而去极化相对延长, 肌肉反复放电从而引起肌强直。

2 4 1 先天性肌强直(m yoton ia congen ita) 由位于染色体7q35的CLCN 1基因变异导致氯离子通道蛋白CLC1亚型异常, 使氯离子的通透性降低所致, 本病有常染色体显性遗传(T ho m sen 病) 和常染色体隐性遗传(Becker 病) 2种类型, 主要表现为四肢僵直, 起动时动作笨拙, 全身肌肉肥大, 寒冷、静止不动或受惊紧张后症状加重, 反复运动或气候温暖可减轻, 叩击肌肉时出现肌球及局部凹陷, 病情至成年后可稳定, 其中Becke r 病症状较重。血清肌酸激酶正常或轻度增高, 肌电图呈肌强直放电, 并无肌源性损害。病理可见肌纤维肥大, 肌核增多且核内移, AT P 酶染色见! b 型肌纤维缺失。

2 4 2 强直性肌营养不良(m yotonic m uscular dystrophy , dy stroph i a myo t on i a) 是一组以肌无力、肌强直和肌萎缩为特点的多系统受累(骨骼肌、白内障、内分泌、心脏、胃肠道、智力减退等) 的常染色体显性遗传病, 责任基因位于19q13 2, 编码萎缩性肌强直蛋白激酶(DM PK ) 。该基因3%端非翻译区存在一个三核苷酸串连重复序列即p(CTG ) n 结构, 正常人n 的拷贝数在5~40之间, 而强直性肌营养不良患者的n 为50~2000, 称为(CTG ) n 动态突变。肌电图扬声器发出类似轰炸机俯冲样声音。病理见肌纤维大小不, , , VGKC 或相关蛋白结合, 抑制或破坏VGK C 的表达, 失去对兴奋性的控制, 末梢神经的过度兴奋引发肌强直、肌痉挛等症状[5]。临床特征:肢体远端开始的肌强直和肌肉收缩后的弛缓障碍, 手指的握持、舒张受限(把握性肌强直), 无叩击性肌球, 有痛性肌痉挛, 睡眠时肌痉挛不消失。发汗过多等末梢神经兴奋症状。可见肌肥大或萎缩, 数年后可出现关节畸形。临床上有时合并肺癌、胸腺瘤等恶性肿瘤, 也有以副肿瘤综合征形式出现的报道。肌电图神经传导速度多正常, 屡见M 波后持续反复放电, 末梢神经过度兴奋, 安静时自发放电(纤维束挛缩、肌强直放电、神经源性肌强直放电) 。

2 2 2 低钾性周期性瘫痪 常染色体显性遗传, KCNE3亚基异常, 临床表现与钠通道异常所致此病相似[6]。2 2 3 C ra mp fasc i culation 综合征 中青年发病, 主要侵犯腓肠肌、股四头肌。伴肌痛和肌颤, 肌力多正常, 实验室检查抗钾通道抗体阳性, 属自身免疫性疾病[7]。

关于神经性肌强直和Cra m p fascicu l a ti on 综合征, 目前最有效的治疗方法是血浆替换疗法[8]。药物治疗主要是对症疗法, 阻断末梢神经钠通道的卡马西平、苯妥英钠等抗痉挛药有效。有报道免疫球蛋白治疗有效[9]。

2 3 钙通道病(calc i u m channe l diseases) C a 2+通过钙通道流入细胞内, 引起肌肉收缩、激素和神经介质释放, 触发机体的重要功能。由 1、 2、 等多个亚基组成; 按照药理学、生理学特性钙通道可分为L 、N 、T 、P 、Q 、R 型, 现在已知的常见钙通道病有以下几种。

2 3 1 低钾性周期性瘫痪 常染色体显性遗传, 目前已经证明本病存在骨骼肌L 型钙通道基因CACNA 1S 变异(1q32) [10]。肌纤维膜的兴奋性下降引起周期性发作的四肢瘫痪, 钙通道与肌纤维膜的兴奋性无直接关系, 与钠通道变异引发高钾性周期性瘫痪的情况一样, 发病机制尚不清楚。

2 3 2 恶性高热(m a lignant hypertherm ia) 常染色体显性遗传, 病因基因位于7q21-7q22或1q32, 变异导致L 型钙通道蛋白 1亚基或斯里兰卡肉桂碱受体(Ry anod i ne recep tors) 结构、功能异常。位于17q11 2-17q24的编码钠通道的SCN 4A 基因异常也可致病[11]。发病率约为1/20000, 患者平时无明显临床症状, 但当暴露于吸入性麻醉剂或去极化的肌肉松弛剂时, 肌肉钙离子浓度病理性增加, 导致肌肉代谢和产热的增加, 出现肌肉僵硬、高热、代谢性酸中毒、高血钾和低氧血症, 并可诱发横纹肌溶解, 病情凶险, 需密切关注肾脏功能。发生急性横纹肌溶解时血肌酸激酶显著增高, 四肢肌肉(以近端为主) 肌痛、握痛, 横纹肌溶解的肌球蛋白阻塞肾小管引起急性肾功能衰竭, 此时应积极血液透析, 改善肾脏功能, 同时应用能量代谢药物, 注意物理降温及大量补液[12]。

2 3 3 中央轴空病(centra l co re disease) 常染色体显或隐性遗传, 位于19q13 1的基因变异导致斯里兰卡肉桂碱, 因类主现

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此外, 氯通道异常也可导致先天性副肌强直, 临床表现与钠通道异常所致先天性副肌强直相似[14]。

轻度先天性肌强直无须治疗, 多数先天性肌强直、强直性肌营养不良患者治疗后症状会显著好转, 临床常用I B 型抗心律失常药物(美西律) 和局麻药(利多卡因) 。另外, 双氢克尿塞和乙酰唑胺也有一定疗效, 可能是通过降低血清钾的浓度来减少周期性发作的频率和强度。对重症患者可美西律和卡马西平联合用药, 使用美西律时注意逐渐增加药量, 关注心律变化。

2 5 乙酰胆碱受体通道疾病(acety lcho li ne recept o r channel d i seases) 正常条件下, 当神经冲动抵达运动神经末梢时, 后者释放乙酰胆碱, 乙酰胆碱与骨骼肌运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱受体结合, 使受体构型改变, 离子通道开放, N a 内流形成动作电位, 肌纤维收缩。

2 5 1 重症肌无力(m yast henia g rav i s , M G ) 是神经肌肉接头信息传递障碍的获得性自身免疫性疾病。抗乙酰胆碱受体抗体干扰乙酰胆碱与受体的结合, 使兴奋从神经传递到肌肉的过程发生障碍, 影响肌肉收缩。

2 5 2 先天性肌无力综合征(congenita l m yast henic syn dro m es , C M S) 是一组神经肌肉信号传导异常的遗传性疾病, 以肌无力和病态疲劳为特征性表现, 病变部位可能在突触前膜、突触间隙或突触后膜, 其中以突触后膜最常见, 直接病因为乙酰胆碱受体数量减少。编码乙酰胆碱受体亚基的基因变异, 最常见于 亚基, 已发现80种不同变异。突触后膜乙酰胆碱受体结合蛋白(rapsyn) 的基因变异也可导致乙酰胆碱受体数量减少, 这种蛋白在突触后膜发挥聚集乙酰胆碱受体的作用

[14]

+

研究离子通道门控动力学的新方法, 将资料放入一种叫做M IR (m an ifest i nterconductance rank) 的模型中, 可以更好地了解离子通道开启和关闭的机制[16]。参考文献

[1]王刚. 对&channelopat hy ∋定义及分类的一些看法[J].生理科

学进展, 2003, 34(1):701.

[2]V i a lC, Roberts J A , E van s RJ . M o l ec u lar properti es ofATP gated

P2X recep t or i on chann el s [J].T rends Phar m acol S c, i 2004, 25(9):487-493.

[3]Peracch ia C . Che m i cal gati ng of gap j uncti on chann els :ro l es of cal

ci um, pH and cal m odu li n [J].B i och i m B i ophys Acta , 2004, 1662(1-2):61-80.

[4]李里, 朱雨岚, 王维治. 低钾性周期性麻痹与离子通道病[J].

中华神经医学杂志, 2006, (2):210-212.

[5]Tom i m its u H, Ari m ura K, Nagado T , et a. l M echan i s m of acti on of

volt age gat ed K +channel anti bod ies i n acqu i red neuro myot on i a [J].Ann N euro, l 2004, 56(3):440-444.

[6]王刚, 祝延, 孔德虎, 等. 离子通道病研究的现状和展望[J].生

理科学进展, 2004, (3):251-254.

[7]L agueny A. C ra m p fasciculati on s ynd ro m e[J].Rev N euro l(Par

i s), 2005, 161:1260-1266.

[8]N akats u jiY, K ai doM, Suga iF , et a. l Isaacs s ynd ro m e s u ccessf u lly

treated by i m munoadsorpti on p l as m aph eresis [J ].A ct a Neu rol Scand , 2000, 102(4):271-273.

[9]杨华艳, 陈宜张. 骨骼肌 神经系统离子通道病[J].基础医学

与临床, 2005, (11):992-998.

[10]Li n S H, H s u YD , Cheng NL , et a. l Skeletal mu s cle d i hydropyri

d i ne s en sitive cal ci um channel(CACNA1S ) gen e m utations i n Ch i nes e pati en ts w it h hypokale m ic period i c paral ys i s [J ].Am J M ed S c, i 2005, 329(2):66-70.

[11]张宗明, 裘法祖. 离子通道与疾病[J].世界华人消化杂志,

2005, (5):585-587.

[12]吴卫平. 中枢性发热[J].中国实用内科杂志, 2000, 20(11):

650-652.

[13]Bri n iM, M ann iS, P i erobon N, et a. l C a 2+si gn ali ng i n HEK 293

and s kelet a lm uscle cells exp ress i ng reco mb i n ant ryanod i ne re ceptors harbori ng ma li gnant hypert her m ia and central core d i sease m utati ons[J].J B i ol Che m, 2005, 280(15):15380-15389. [14]W u FF , Ryan A, D evan ey J , et a. l N ovel CLCN1m utations w it h

un i que cli n ical and el ectrophys i ological consequences[J].B rai n, 2002, 125:2392-2407.

[15]陈碧琳, 郜丽红. 肺癌所致神经系统副肿瘤综合征12例误诊

分析[J].中国实用内科杂志, 2002, 22(2):120-121. [16]BrunoW J , Yang J , Pears on J E. Us i ng i ndepend ent open to closed

trans iti ons to si m p lif y aggregat ed M arkov m odels of i on c h annel gati ng k i neti cs[J ].Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(18):6326-6331.

2006-12-08收稿 2007-02-10修回 本文编辑:杨永庆

。此外, 编码钠门控通道的SC N 4A

[15]

基因异常导致C M S 的病例也有报道3 离子通道的主要研究方法

。

3 1 膜片钳技术 是研究离子通道功能的最直接方法。可以直接测定通过离子通道的电流或测量细胞膜电位的变化来分析通道个体或群体的分子活动、探讨离子通道特性, 目前主要应用于动物实验。

3 2 分子生物学技术 对于编码离子通道亚单位的基因结构可采用基因定位克隆确定其在染色体上的定位, 用逆转录 聚合酶链反应、N orthern 杂交等明确其在器官组织中的分布, 用W estern 杂交检测基因表达产物等。可通过检测基因变异证明通道蛋白异常。

3 3 其他 荧光探针钙图像分析检测细胞内游离钙离子浓度, 常用的检测仪器有双波长显微荧光光度计、激光扫描共聚焦显微镜等。目前国内已有自行研制的活细胞钙离子浓度荧光显微检测系统。将离子浓度图像记录和膜片钳记录结合, 同时进行光电联合检测, 从离子浓度图像变化和电信号变化多个方面研究离子通道, 将获得更多的离子通道功能信息。在整体水平, 传统的心、脑、肌电图记录及M R I (包括M f R I) 、PET 、SPET 等技术可以灵敏地发现器官组织