药物化学复习笔记0

药物化学复习笔记

一．名词解释：

1、药物（drug ）：药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。

2、药物化学（medicinal chemistry ）：药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科.

3、锥体外系反应（effects of extrapyramidal system，EPS ）：指震颤麻痹，静坐不能、急性张力障碍和迟发性运动障碍等神经系统锥体外系的症状，常是抗精神病药物的副反应。

4、构效关系（structure- activity relationship，SAR ）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。

5、血脑屏障（blood-brain barrier； BBB ）：为保护中枢神经系统，使其具有更加稳定的化学环境，脑组织具有特殊的构造，具有选择性的摄取外来物质的能力，被称作血脑屏障。通常脂溶性高的药物易通过血脑屏障，而离子化的药物不能通过。

6、拟胆碱药（cholinergic drugs）：是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物。按作用环节和机制的不同，主要可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂两种类型。

7、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChE inhibitors ）：通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，增强乙酰胆碱的作用。不与胆碱受体直接作用，属于间接拟胆碱药。在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼，及抗早老性痴呆。溴新斯的明。

8、局部麻醉药（local anesthetics ）：在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉的药物。普鲁卡因。

9. 钙通道阻滞剂（calcium channel blocker）：钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。硝苯地平。

10. 血管紧张素转化酶抑制剂ACEI （angiotensin angiotensin converting enzyme inhibitor）血管紧张素转化酶抑制剂能抑制ACE 活性，使Ang Ⅰ不能转化为AngII ，是一类有效的抗高血压药物。卡托普利。

11.NO 供体药物（NO dornordonor drug）：NO 供体药物是指能在体内释放外源性NO 分子的药物。NO 又称血管内皮舒张因子，它是一种活性很强的气体小分子，能有效地扩张血管、降低血压。NO 供体药物是临床上治疗心绞痛的主要药物。硝酸甘油。

12. 羟甲戊二酰辅酶A （HMG –CoA ）还原酶抑制剂（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor ）：羟甲戊二酰辅酶A 还原酶是内源性胆固醇合成中的限速酶，能催化羟甲戊二酰辅酶A 还原为甲羟戊酸。若该酶被抑制，则内源性胆固醇的合成减少。羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂是一类有效的调血脂药。洛伐他汀。

13. 质子泵抑制剂（proton pump inhibitors）：质子泵即H+/K+-ATP酶，该酶可通过K+与H+的交换，生成胃酸。质子泵抑制剂是一个酶抑制剂，可以抑制胃酸的分泌，用于溃疡病的治疗。奥美拉唑。

14．生物烷化剂（bioalkylating agents ）： 也称烷化剂，在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应和共价结合，使生物大分子丧失活性或使DNA 分子发生断裂。生物烷化剂是抗肿瘤药物中使用最早、也是非常重要的一类药物。盐酸氮芥。

15. 抗代谢药物（antimetabolic agents ）： 也是一类重要的抗肿瘤药物，通过抑制DNA 合成

中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。氟尿嘧啶。

16、生物电子等排体（bioisosteres ）：是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。

17. β-内酰胺酶抑制剂 （β-lactamase inhibitor ）：是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。β-内酰胺酶抑制剂对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性，通常和不耐酶的β-内酰胺抗生素联合应用以提高疗效，是一类抗菌增效剂。

18. 细菌的耐药性 （resistance of bacteria）：又称抗药性，一般是指细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。

19. 代谢拮抗（lethal synthesis）：代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism ）

20、结构特异性药物（structurally specific drug）：其生物活性与药物结构和受体间的相互作用有关，在相同作用类型的药物中可找出共同的化学结构部分，称为药效团（pharmacophore ）

21、先导化合物（lead compound）：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。

22. 前体药物（prodrug ）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。洛伐他汀。

23. 软药（soft drug ）：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。

二．填空题：

1. 药物的命名按照中国新药审批办法的规定包括（化学名称）、（通用名 ）、（商品名）

2. 巴比妥类药物具有（5,5-二取代基环酰脲 ）结构，因而具有水解性。

3、盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起变质，其pH 往往（ 降低 ）

4、奥美拉唑是第一个上市的（ 质子泵 ）抑制剂

5、 氟尿嘧啶属于（嘧啶）拮抗剂，是治疗实体瘤的首选药。

6、在pH2-6条件下，四环素易发生（ C4-差向异构化 ）

7、（ 己烯雌酚 ）是人工合成的非甾类雌激素

8、维生素C 分子中含( 2 ) 个手性碳原子

9、活性最强的维生素C 的构型为( L-(+)抗坏血酸 )

10、在喹诺酮类药物分子结构中的( 7 )位引入哌嗪可增加抗菌活性

11在喹诺酮类药物分子结构中的2位引入烃基可使抗菌活性(减弱) ， ( 6 ) 位引入氟原子可增加抗菌活性

12、吩噻嗪类最容易发生的副反应：氧化反应。氯丙嗪光敏毒性是因此类药物易被氧化。

13、在青霉素6位侧链的碳上引入吸电基可获得耐酸青霉素，在青霉素6位侧链中引入具较大空间位阻的基团可获得耐酶青霉素

三．简答题：

1、何谓前药原理？前药原理能改善药物的哪些性质？举例说明

答：前药 (pro drug) 原理系指用化学方法将有活性的原药转变成无活性衍生物 , 在体内经酶促或非酶促反应释放出原药而发挥疗效 。

改善药物吸收，增加稳定性，增加水脂溶性，提高药物的作用选择性，延长药物作用时间，清除不良味觉，配伍增效等。

普罗加比（Pargabide ）作为前药的意义。普罗加比在体内转化成氨基丁酰胺，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。由于氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成前药，使极性减小，可以进入血脑屏障。

2. 喹诺酮类药物的构效关系：

答：1、N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。

2、 8位上的取代基可以为H 、Cl 、NO2、NH2、F ，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基>H>甲氧基>乙基>乙氧基。在1位和8位间成环状化合物时，产生光学异构体，以（S ）异构体作用最强。

3、2位上引入取代基后活性减弱或消失.

4、3位羧基和4位酮基为此类药物与DNA 回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分，将酮基被硫酮基或亚胺基取代及3位羧基被其它含有酸性基团替代时，活性均消失。

5、在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少。

6、6位对活性的贡献顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H,6位氟的引入可使其与DAN 回旋酶的结合力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。

7、在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大，其次为二甲胺基、甲基及卤素。

3．天然青霉素 G 有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。

答：（1）天然青霉素G 的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，对革兰氏阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。

（2）在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。

（3）在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R 与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。

（4）在青霉素的侧链上引入亲水性的基团（如氨基，羧基），扩大了抗菌谱，不仅对革兰氏阳性菌有效，对多数革兰氏阴性菌也有效。

4、试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。

答：（1）耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；（2） 耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；（3）广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧苄西林等

5．巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？

答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，而成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。

6．为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？

答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴

比妥酸的酸性较强，在生理pH 时，几乎全部解离，均无疗效。如5位上引入两个基团，生成的5，5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH 时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。

7．根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？

答：从结构可以看出：吗啡分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键。因为酚可与中性三氯化铁反应显蓝紫色，而醚在同样条件下却不反应。但醚在浓硫酸存在下，加热，醚键可断裂重新生成酚羟基，生成的酚羟基可与三氯化铁反应显蓝紫色。

8．如何用化学方法区别吗啡和可待因？

答：利用两者还原性的差别可区别。区别方法是将样品分别溶于稀硫酸，加入碘化钾溶液，由于吗啡的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几乎呈黑色。可待因无此反应。

9．合成M 胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？

答：相同点：①合成M 胆碱受体激动剂与大部分合成M 胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分；②这两部分相隔2个碳的长度为最好。不同点：①在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取代，拮抗剂通常无取代；②酯基的酰基部分，激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗剂则为较大的碳环、芳环或杂环；③氨基部分，激动剂为季铵离子，拮抗剂可为季铵离子或叔胺；④大部分合成M 胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基a 碳上带有羟基，激动剂没有；⑤一部分合成M 胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O-代替或去掉，激动剂不行。总之，合成M 胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂。

10．从Procaine 的结构分析其化学稳定性，说明配制注射液时注意事项及药典规定杂质检查的原因。

答：Procaine 的化学稳定性较低，原因有二。其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解，温度升高也加速水解。其二，结构中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH 即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要控制到稳定的PH 范围3.5～5.0，低温灭菌（100℃，30min ）通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine 水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含量。

11．Lovartatin 为何被称为前药? 说明其代谢物的结构特点。

答：Lovastatin 为羟甲戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的β－羟基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin 为一前药。此开环的β-羟基酸的结构正好与羟甲戊二酰辅酶A 的结构相似，由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性，使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中内源性胆固醇水平，临床可用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。

Lovastatin 的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上，内酯环水解成开环的β-羟基酸衍生物，而萘环3位则可发生羟化， 3-羟基衍生物进一步重排为6-羟基衍生物，则失去了活性。

12．以Captopril 为例，简要说明ACEI 类抗高血压药的作用机制及为克服Captopril 的缺点，对其进行结构改造的方法。

答：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类抗高血压药主要是通过抑制ACE 的活性、，AngI 不能转化为Ang Ⅱ，导致血浆中Ang Ⅱ数量下降，无法发挥其收缩血管的作用及促进醛固酮分泌作用，ACEI 还能抑制缓激肽的降解，上述这些作用结果均使血压下降。

卡托普利(Captopril)是脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上连一个有甲基和巯基取代的丙酰基侧链，使Captopril 具有良好的抗高血压作用，但用药后易产生皮疹、干咳、味觉丧失和蛋白尿的副作用．，味觉丧失可能与结构中的巯基有关，用α一羧基苯丙胺代替巯基如依那普

利，或用含次膦酸基的苯丁基代替巯基福辛普利，再将羧基或次膦酸基成酯，则可得到一类长效的ACEI ，上述不良反应也减少。将脯氨酸的吡咯环变成带有L －型氨基酸结构特征的杂环或双环等，再酯化侧链的羧基如雷米普利，也可得到一类长效的ACEI 。

13．简述钙通道阻滞剂的概念及其分类

答：钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2＋浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。根据WTO 对钙通道阻滞剂的划分，钙通道阻滞剂可分为两大类：一、选择性钙通道阻滞剂二、非选择性钙通道阻滞剂

14．为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰而保留了对乙酰氨基酚？

答：为苯胺类药物代谢规律所决定，非那西汀的代谢物具有毒性，不易被排除而产生毒性，对乙酰氨基酚的代谢物较非那西汀易于排出体外。

15．为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？

答：布洛芬S(+)为活性体，但R(-)在体内可代谢转化为S(+)构型，所以布洛芬使用外消旋体。

16. 抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。

答：利用生物电子等排原理设计，用具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团，取代生物机体的本源代谢物。

如腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，巯嘌呤就是将次黄嘌呤的羟基改变为巯基得到的衍生物，干扰DNA 的正常代谢。

17. 为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物？

答：尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，利用生物电子等排原理，以氟原子取代氢原子合成氟尿嘧啶，因为氟原子的半径和氢原子半径行进，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F 键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，从而抑制DNA 的合成，最后肿瘤死亡。

18. 试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。

答：顺铂水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，进一步水解成为无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，低聚物在0.9%的氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此临床上不会导致中毒危险。

19 为什么青霉素G 不能口服？其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？

答：由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服。通常将其做成钠盐或钾盐注射使用。但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强，β-内酰胺环会开环，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂，使用前新鲜配制。

20 为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用？

答：四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。

21．磺胺类抗菌药物的作用机理是什么？其研究为药物化学的发展起到何种贡献？

答：（1）根据Wood-Fields 学说，磺胺类药物的作用机制是与细菌生长所必需的PABA 产生竞争性拮抗，干扰细菌的酶系统对PABA 的利用，使之无法合成二氢叶酸，影响了叶酸的正常代谢，从而起到杀灭细菌的作用。（2）磺胺类药物开创了从代谢拮抗寻找新药的途径，这是其在药物化学理论研究方面的巨大贡献。