实用中药毒理学ppt内容
温里毒性药：附子、乌头
【毒理】
主要毒性成分：乌头碱(aconitine)
• 神经系统先(+)后(-)
并麻痹血管运动中枢和呼吸中枢
• 心脏
(+)迷走神经→窦房结自律性↓房室结传导性↓
直接→ 心室自律性↑
• (+)迷走神经/直接刺激子宫→收缩→流产
【中毒症状】
• 消化道刺激症状
• 心慌心急、脉博缓弱、心律失常、BP↓、呼吸困难、面色苍白 • 神经系统：兴奋→麻痹
昏迷、呼吸麻痹合并脑水肿
• 中毒性休克
• 孕妇流产
【中毒处理】
• 催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、输液
• 对症治疗：抗心律失常(阿托品/利多卡因) 、吸氧/呼吸兴奋等 • 中药治疗
【注意事项】
• 注意炮制、煎煮方法、服用方法和剂量得当。
切忌生用
• 服药时不宜饮酒(乌头碱吸收↑)
不宜与半夏/瓜蒌/贝母/白芨同用
• 不宜与麻黄配伍(心脏毒性↑)
• 房室传导阻滞、心肌疾患、肝功能不全、孕妇慎用
巴豆
【毒理】
巴豆毒蛋白(crotin,巴豆毒素) ：
• 溶解红血球
• 局部细胞坏死
巴豆油(croton oil ) :
• 在碱性肠液：析出巴豆酸（crotonic acid)→
刺激/腐蚀胃肠道粘膜
刺激肾脏
• 皮肤接触：急性皮炎
• 促癌、辅癌、致突变
【中毒表现】
• 消化道刺激/腐蚀：咽喉肿痛、吐泻、腹痛、肠壁糜烂出现米汤样大便
• 损害肾脏：蛋白尿、血尿、少尿等
• 脱水、呼吸、循环衰竭而死亡
• 外用或皮肤粘膜接触：接触性皮炎
• 流产（刺激子宫）
【中毒处理】
• 轻柔洗胃、吸附、保护粘膜、输液
• 对症治疗：抗休克; 吸氧/兴奋呼吸、强心; 解痉止泻; 激素、碱化尿液等
• 外用者冷水洗涤，局部抗炎
• 中药治疗
【注意事项】
• 正确炮制：制成巴豆霜应用
• 严格控制剂量
• 讲究服法: 胶囊装、蜡包裹、混合其他药„
老弱及孕妇禁用. 不对症不用
马钱子
【毒理】
主要毒性成分：士的宁 strychine
• 脊髓反射机能亢进→骨骼肌张力↑→强直性痉挛
• 拮抗抑制性介质甘氨酸
• 阻断脊髓中闰绍细胞作用
• 延髓呼吸中枢、血管运动中枢：先(+)后(-)
• (-)胆碱脂酶→Ach↑→肠蠕动↑→腹痛、腹泻
• 肾损害
【中毒症状】
• 强直性惊厥、角弓反张
颜面肌肉痉挛呈“痉笑“状
• 呼吸麻痹、窒息、BP↓心衰
• 骨质疏松，关节肿胀，下肢可发生自发性骨折现象
• 肾损害：颜面及下肢浮肿，蛋白尿、少尿或无尿，血尿素氮，血肌酐升高，甚至急性肾衰
【中毒处理】
主要治疗措施是解缓痉挛、维持呼吸
• 立即将病人安置在安静的暗室中, 避免外界刺激引起反射性惊厥发作
• 抗惊厥。吗啡有兴奋脊髓作用不宜用
全麻药或长效巴比妥类不宜用
• 口服鞣酸/碘酊→沉淀士的宁
• 洗胃、活性炭吸附、输液、VitC 酸化尿液
• 对症治疗：吸氧、人工呼吸等
• 中药治疗
【注意事项】
• 严格掌握适应症剂量
• 合理炮制
• 癫痫、破伤风、高血压、动脉硬化、突眼性甲状腺肿及孕妇禁用; 吗啡中毒时慎用
• 马钱子与倍量以上的甘草同煎, 可解除/减小马钱子的毒性作用
砒石
【毒理】含As 2O 3
高热升华 砒霜(精制品), 成分仍为As 2O 3
• 直接细胞毒性：与酶蛋白巯基结合
↓
酶失活
↓
干扰细胞代谢
↓
损害组织器官
• (-)血管中枢
损害小动脉和毛细血管壁→血管扩张、渗出
• 溶血
【中毒症状】 急性：
• 消化道症状: 刺激症状，严重者呈水样便，可引起脱水、酸中毒及休克
• 神经系统症状:头晕头痛，烦燥不安，惊厥，意识消失，胸闷气急，腹式呼吸消失等膈神经麻痹症状。部分患者有多发性神经炎，四肢疼痛痉挛
• 循环系统症状:心肌损害引起的循环衰竭
• 肾损害:血尿、蛋白尿、尿闭
• 肝损害:黄疸、肝昏迷
死于贫血(特征是“七窍”流血) 或肝、肾功能衰竭和呼吸麻痹 吸入性：
• 呼吸道刺激症状及神经系统症状 慢性：
• 食欲↓, 体力渐↓, 显著消瘦, 毛发脱落, 皮肤色素沉着, 指甲脱落
• 粘膜刺激:结膜炎、鼻炎、喉炎等
• 严重者：砷毒性多发性神经炎、肝脂肪性变及再障
【中毒处理】
• 洗胃、服氢氧化铁（沉淀砷）、高位清洁灌肠、输液
• 特效解毒剂：二巯基丙醇
（1）防止游离砷与酶巯基结合→毒害↓
（2）夺取已经与酶结合的砷→酶复活
• 激素→(-)溶血反应
• 中药治疗
雄黄
含二硫化二砷(As2S 2)
【毒理/中毒症状/中毒处理】同砒石
【注意事项】
• 药材要净选
雄黄与砒石等毒性矿物共存, 故要除去这些杂质
处理时首推" 水飞法”, 较安全有效
• 不宜以雄黄炒药材，炒鸡蛋
雄黄加热在180～220℃时，As 2O 3含量急骤升高
古人曰“雄黄见火毒如砒”
• 不能持续服用，以免蓄积中毒
• 阴亏血虚及孕妇忌服
半夏
【毒理】
1. 苷：
• 刺激皮肤、粘膜
2. 生物碱及植物甾醇：
• (-)中枢和外周神经
• 烟碱样作用：交感/副交感神经——小剂量（+）、
• 中枢性及箭毒样肌肉麻痹
严重:喉头痉挛, 呼吸中枢麻痹
3. 半夏蛋白：
• 影响卵巢黄体功能
4. 致突变
天南星
【毒理】
主要毒性成分：毒芹碱、三萜皂苷、苛辣性毒素
• 强烈刺激粘膜
• 麻痹运动神经末梢
甚至运动中枢
严重者呼吸中枢完全麻痹
白果 大剂量（-）
【毒理】
有毒成分:白果酸
白果二酚
银杏毒等
• CNS 先(+)后(-)；末梢神经障碍
• 心脏先兴奋后抑制
• 刺激粘膜
• 组胺释放↑→毛细血管通透性↑→水肿
• 溶血
苦杏仁
【毒理】
苦杏仁苷酶
苦杏仁苷———————→苯甲醛 + HCN
(amygdalin) 水解
【毒理】
HCN 与细胞色素氧化酶的Fe 3+结合
↓
氰化高铁细胞色素氧化酶
↓
失去传递电子的功能
↓
呼吸链中断
↓
细胞窒息
• CNS 对缺氧特别敏感
• 呼吸麻痹是中毒死亡的原因
【中毒处理】
• 催吐、洗胃、硫代硫酸钠(结合) 、导泻
• 吸氧, 兴奋呼吸
• 特效解毒剂：
(1)高铁血红蛋白形成剂：
如亚硝酸钠，亚硝酸异戊酯、亚甲蓝等
(2)供硫剂：硫代硫酸钠
• 高渗葡萄糖:促毒物排泄 (醛基+CN-→无毒物)
防治脑肺水肿
• 对症处理
中药治疗
苍耳子
【毒理】
含毒苷(苍耳子苷xanthostrumarin) 、毒蛋白、氢醌(hydroquinone)等
• 细胞原浆毒，损害心、肝、肾等实质性器官细胞
• 血糖↓↓→阵发性惊厥
• 毛细血管扩张→血管渗透性↑→广泛性出血
• 中毒晚期：肝细胞破坏、肝衰
• 刺激胃肠道粘膜
全蝎
【毒理】
蝎毒素(buthatoxin)
• 呼吸中枢麻痹
• CNS 、血管运动中枢先(+)后(-)
• 溶血
• 糖原分解↑血糖↑
• 过敏反应
• 致畸
蜈蚣
【毒理】
有毒成分:组胺样物, 溶血性蛋白
• 溶血
• 诱导血小板聚集
• 过敏
• 心肌麻痹，(-)呼吸中枢等
• 糖原分解↑ ，血糖↑
吴茱萸
【毒理】
含挥发油——吴茱萸烯evodene
吴茱萸内酯醇evodol
柠檬苦素limonin
含生物碱——吴茱萸苦素rutaevin
吴茱萸碱evodiamine
吴茱萸次碱rutaecarpine
羟基吴茱萸碱hydroxyevodiamine 等
• (+)中枢
• 视力障碍及错觉等
水蛭
【毒理】
• 水蛭素(hirudin)： (-)凝血酶→ (-)凝血
• 组胺样物质：扩毛细血管→出血
• 最后导致肺、肾、心脏瘀血，终因呼吸衰竭、心衰而死亡 • 生殖毒性
过敏
长期毒性试验概念：长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性) 毒性试验。
长期毒性试验试验方案设计-试验动物
动物的种类
常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊）
l 动物的年龄与数量
大鼠试验3月内：6-8周龄； >3月：5-6周龄
犬：一般选用性成熟的，6-10月 ；猴：3.5-4.5年 根据试验周期长短确定每组动物数。
原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求； 大动物的数应满足毒理学评价要求；
一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。
2. 给药时间与频率
- 临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药， 按最长给药时间，即啮齿— 6月；非啮齿— 9月 - 连续给药、周期短 - 每天给药；>1个月- 6天/周 - 每天给药时间应一致
- 保证动物摄入量的准确性
中药如给药体积大，可将药物分成 2次/日
- 不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性
3. 给药途经
拟订的临床给药途径
替代途径
4. 给药剂量与容积
给药剂量应根据不同毒性的试验要求
根据动物体重增长调整
给药容积不宜过大，大鼠ip
iv
5. 给药剂量
一般3个给药剂量组
毒性较大，安全范围较窄：考虑>3组
原则：
高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（
低剂量 - 等于或略高于有效剂量 ，无毒性
中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性
6. 对照组的设置
- 通常给药组和对照组的动物数应基本相等
- 对照组可根据试验方案的具体要求和研究目的设立 阴性对照组、溶媒对照组、假手术对照组
7. 观察指标
全面、针对特点
一般体征、饮食、体重变化；血尿常规、血液及血液生化指标、心电图，脏器/体重系数、重要组织器官的肉眼和病理组织学观察、死亡情况。应记录毒性症状出现、减轻或消失的时间。体重和进食量每周测1-2次。
周期>3月的，1/3动物检查中期主要指标；
如发现异常可适当增加检查次数。
定量毒理学中“大毒”、“有毒”、 “小毒”、“无毒”的定义
将口服生药煎剂（下同）LD50小于5g/kg的中药归为“大毒”； • 将口服LD50介于5~15 g/kg之间的中药归为“有毒”； • 将口服LD50介于16~50 g/kg之间的中药归为“小毒”； • 将口服LD50大于50 g/kg的中药归为无毒。
急性毒性指人或动物一次或24h 之内多次接触外源化学物后，在短期内所发生的毒性效应，包括致死效应。
LD 50试验
指动物单次给药后引起50％动物死亡的剂量。
LD 50值的意义是：LD 50越小表示药物的急性毒性越大。
动物：小鼠、大鼠等
动物与分组：一般5组；每组10只
雌、雄各半。试验前禁食 给药途径：临床给药途径
观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查
最大耐受量试验
指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量
动物：小鼠、大鼠、犬等
动物数：小动物20只；大动物4只
雌、雄各半。试验前动物应注意禁食 给药途径：临床给药途径
观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查
最大给药量试验
该试验多用于中药和毒性较小的其它药物研究
指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。
具体要求可参照最大耐受量试验。
限量试验
低毒药物，口服给药：5g （或ml ）/kg
动物数一般 ≥ 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量
如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量
⏹ 计算LD 50的常用方法:
⏹ 概率单位法
⏹ Bliss 法
⏹ 改良寇氏（Kärber）法等
新药评价的核心
安全、有效、质量可控
非临床安全性评价的主要内容
急性毒性试验、长期毒性试验、安全性药理学试验（一般药理学）、三致试验（致畸、致突致癌性试验）、毒代动力学试验
GLP 的概念与目的
• GLP (Good Labortory Practice for Nonclinical Laboratory Studies 药品非临床研究质量管理规范 )： 是国际上通用的
具有良好的质量管理规范的简称，是安全性评价过程中就组织管理、项目实施、记录报告、资料保存等方面所制定的法规。它不是评价实验本身的内在科学价值，它是一个管理系统（国家对新药，新生物制品研究 的三个必须遵守的质量规范之一！ GLP ，GCP ，GMP ）
什么是GMP
● 药品生产质量管理规范
● GMP 是Good Manufacturing Practice
是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法
中药注射剂安全评价的方法
热原检查
局部刺激性试验
溶血试验
过敏试验
热原检查-细菌内毒素检查
⏹ 本法系利用家兔（或鲎试剂）测定供试品所含的热原(或细菌内毒素) 的限量是否符合规定。不合格供试品在临床应用时可产生热原反应而造成严重的不良后果。
⏹ 检查方法参照药典附录热原检查法（附录ⅩⅢA ）或细菌内毒素检查法（附录ⅩⅢD ）。
⏹ 设定限值前研究热原检查应做适用性研究，求得对家兔无毒性反应、不影响正常体温和无解热作用剂量；细菌内毒素检查应进行干扰试验，求得最大无干扰浓度。
⏹ 限值确定
热原和细菌内毒素检查的限值根据临床一小时内最大用药剂量计算。热原检查限值可参照临床剂量计算，一般为人用每公斤体重每小时最大供试品剂量的2～5 倍，供试品注射体积每公斤体重一般不少于 0.5mL ，不超过10mL 。