兰索拉唑片相对生物利用度与生物等效性研究
医药导报２００９年２月第２８卷第２期
・１６５・
兰索拉唑片相对生物利用度与生物等效性研究
李茜，邓俊刚，乔建，黎维勇
（华中科技大学同济医学院附属协和医院药剂科，武汉４３００２２）
［摘要］
目的研究兰索拉唑胶囊与兰索拉唑片的人体相对利用度和生物等效性。方法健康志愿者１９例，随
机交叉单剂量口服试验制荆兰索拉唑片与参比制剂兰索拉唑胶囊，剂量均为３０ｍｇ，洗脱期ｌ周。分别于服药后１２ｈ内多点抽取静脉血；高效液相色谱法测定血浆兰索拉唑浓度。应用ＤＡＳ２．０统计软件计算相对生物利用度并评价两种制剂生物等效性。结果单剂量口服试验制荆和参比制剂后血浆中兰索拉唑ｃ。，分别为（６６２．１４±３６０．８５）和（６４９．８５±
３５６．２９）峙・Ｌ．１；ｆ～分别为（２．８２±０．５３）和（２．２６±０．６３）ｈ；Ａ∞¨１２分别为（１
ｌ
７８８．１２±１
０７８．２５）和（１
８５７．７２±
Ａｕｋ。９０％可信区间分另ｑ为９７．８％一１０４．８％，９０．ｏ％一１０１．９％和９２．ｏ％一１０３．２％。试验制剂与参比制剂的人体相
对生物利用度为（９６．８±１５．１）％。结论试验制荆与参比制剂具有生物等效性。
【关键词】
兰索拉唑；药动学；生物利用度，相对；生物等效性；色谱法，高效液相
［文献标识码］Ａ
［文章编号］
１００４－０７８１（２００９）０２－０１６５－０３
１３６．３４）Ｉ．ｔｇ・ｈ・Ｌ一；ＡＵＣｏ＿．分别为（１８９２．９７±１１０８．８７）和（１９３８．０３±１１６０．６８）峭・ｈ・Ｌ～。Ｃ一、ＡＵＣｏ＿．１２和
［中图分类号］Ｒ９６５
Ｓｔｕｄｙ
ＬＩ
ｏｎ
ｔｈｅＲｅｌａｔｉｖｅＢｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙａｎｄＢｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅｏｆＬａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅＴａｂｌｅ
ｗｉｔｈ
Ｑｉａｎ，ＤＥＮＧＪｕｎ－ｇａｎｇ，ＱＩＡＯＪｉａｎ，ＬＩＷｅｉ－ｙｏｎｇ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ矿Ｐｈａｒｍａｃｙ，ＵｎｉｏｎＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｈｅＴｏｎｇｆｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＨｕａｚｈｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ４３００２２，Ｃｈｉｎａ）
ＡＢＳＴＲＡＣＴ
ＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙａｎｄｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｅｅｏｆｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅｔａｂｌｅｔｓａｎｄｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅＯｂｊｅｅｔｉｖｅ
Ｍｅｔｈｏｄｓ１９ｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓｉｎｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｒｏｓｓｏｖｅｒｓｔｕｄｙｗｅｒｅｇｉｖｅｎａｓｉｎｇｌｅｏｒａｌｄｏｓｅｏｆ３０ｃａｐｓｕｌｅｓｉｎｈｕｍａｎｐｌａｓｍａ．
ｍｇｏｆｔｈｅｔｅｓｔｏｒｏｆｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．１２ｈｌａｔｅｒ．ｂｌｏｏｄｗ∞ｔａｋｅｎｏｕｔａｔｓｅｖｅｒａｌｔｉｍｅｐｏｉｎｔｓ．Ｔｈｅｐｌａｓｍａｌｅｖｅｌｏｆｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅｗａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ
ｂｙ
ＨＰＬＣ．Ｔｈｅ
ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓ
ＤＡｓ２．０ｐｒｏｇｒａｍ．
ｗｅｒｅ
ｃａｌｃｕｌａｔｅｄａｎｄｔｈｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙａｎｄＣ…０ｆｔｈｅ
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Ｒｅｓｕｌｔｓｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
ｗｅｒｅ，
（６６２．１４±３６０．８５）ａｎｄ（６４９．８５±３５６．２９）斗ｇ・Ｌ～；ｔｍｘｗｅｒｅ（２．８２±０．５３）ａｎｄ（２．２６±０．６３）ｈ；ＡＵＣｏ＿．１２ｗｅｒｅ（１７８８．１２±１０７８．２５）ａｎｄ（１８５７．７２±ｌ１３６．３４）斗ｇ・ｈ・Ｌ一；ＡＵＣｏ一．，（１８９２．９７±ｌ１０８．８７）ａｎｄ（１９３８．０３±
１
１６０．６８）ＩＬｇ・ｈ・Ｌ一，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．’ｎｌｅ９０％ｃｏｎｆｉｄｅｎｔｉａｌｉｎｔｅｒｖａｌｏｆＣ。。，Ａ￡，Ｃ¨１２ａｎｄＡ￡，Ｉ？ｏ－．．ｏｆｔｈｅ
ｔｅｓｔｗｅｒｅ
９７．８％～
ｔｈｅ
１０４．８％．９０．Ｏ％一１０１．９％ａｎｄ９２．０％一１０３．２％．ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｗ鹪（９６．８±１５．１）％ｆｏｒｔｅｓｔａｎｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｔｗｏｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓａｒｅｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ．
ＫＥＹＷＯＲＤＳＬａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ；Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ｒｅｌａｔｉｖｅ；Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ；ＨＰＬＣ
兰索拉唑（１ａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ）为质子泵（Ｈ＋一Ｋ＋－ＡＴＰ酶）抑制药，由血液进入壁细胞酸生成部位后，在酸性条件下被活化并与Ｈ＋．Ｋ＋・ＡＴＰ酶巯基结合，抑制该酶活性，从而抑制酸分泌，主要用于十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食道炎、卓一艾（Ｚｏｌｌｉｎｇｅｒ—Ｅｌｌｉｓｏｎ）综合征（胃泌素瘤）等的治疗，疗效显著¨’２１。对幽门螺杆菌
物等效性作出评价。Ｉ材料与方法１．１试药
试验制剂兰索拉唑片（武汉远大制药集
团有限公司提供，批号：０５０１０３，规格：每片１５ｍｇ，经武汉远大制药集团有限公司检验合格，符合临床研究用药品质量标准），参比制剂兰索拉唑胶囊（天津武田药品有限公司产品，批号：０５０８０１，规格：每粒３０ｍｇ）。乙腈（天津市科密欧化学试剂开发中心．色谱纯），三氯甲烷（天津市百世化工有限公司，分析纯），无水乙醚（国药集团化学试剂有限公司，分析纯），丙二醇（天津天泰精细化学品有限公司，分析纯），磷酸（武汉市化学试剂厂，分析纯）。实验用水均为三重蒸水（华中科技大学同济医学院附属协和医院国家药品临床研究机构自制）；兰索拉唑标准品（武汉远大制药集团有限公司提供，含量＞９９％）；对羟基苯甲酸异丁酯对照品（武汉远大制药集团有限公司提供，含量＞９９％）。１．２仪器及色谱条件Ｗａｔｅｒｓ５１０泵，Ｗａｔｅｒｓ４８６紫
也有一定的抑制作用。本品不耐酸，吸收较好，生物利
用度有个体差异。该药由日本武田药品工业公司开发，１９９２年１２月首次在日本上市。笔者在本试验中
对两种兰索拉唑制剂进行生物利用度比较，并对其生
【收稿日期］２００８－０７－２６
［作者简介】李茜（１９８５一），女，四川德阳人，硕士，主要从事药物靶向制剂研究。电话：（０）１３９８６２５２６１８，Ｅ－ｍａｉｌ：
ｌｉｑｉａｎ＿５８＠１６３．ｃｏｒｎ。
［通讯作者】黎维勇（１９６６一），男，教授，硕士生导师，主
要从事药物缓释、靶向制剂、Ｉ期临床试验及药动学研究。电话：０２７—８５７２６０６３，Ｅ－ｍａｉｌ：１ｗｅｉｙｏｎ９２００２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｌｎ．ｅｎｏ
万方数据
・１６６・
外检测器，ＨＷ色谱数据处理工作站。色谱柱为ＨｙｐｅｒｓｉｌＢＤＳ色谱柱（２００
ｍｍ×４．６ｍｍ，５
ｐ．ｍ），流动相为水：乙腈：正辛胺（５６０：４４０：１，ｖ／ｖ／ｖ），用磷酸调节ｐＨ值至７。流速１．０ｍＬ・ｍｉｎ一。检测波长：
２８５
ｎｍ。柱温２５℃。
１．３受试者临床资料根据药物制剂人体生物利用度和生物等效性实验指导原则，选取１９例男性健康志愿者，平均年龄（２１．９±１．３）岁，平均身高（１７２．１±４．９）ｃｍ，平均体质量（６１．７±６．８）ｋｇ，体质量指数１９～２４。受试者均无心、肝、肾、代谢异常等病史，无慢性胃肠道疾病，无药物过敏史及变态反应性疾病。无吸烟、嗜酒等不良嗜好。实验前两周至实验期间不用任何其他药物。经全面体检，血、尿常规，肝、肾功能，Ｘ线片胸透，血压及心电图均无异常。本试验方案呈报华中科技大学同济医学院医学伦理委员会审核批准。受试者均签署知情同意书。
１．４试验方法依照药品说明书服用方法和单次给药量，确定给药途径为口服，单次服用剂量为３０
ＩＩｌｇ。
采用双周期两制剂交叉试验设计，受试者随机分为两组，依照随机顺序（根据ＤＡＳ２．０．１软件设计分组）分别服用试验制剂和参比制剂。两次服药间隔时间为１周。受试者在隔夜禁食后，于次日清晨７：３０—８：００分别空腹服用兰索拉唑试验制剂２片或参比制剂１粒（３０ｍｇ），用２００ｍＬ温开水送服。服药２ｈ后方可饮水，４ｈ后统一进低脂清淡饮食。实验期间忌烟酒，禁饮含咖啡因类成分的饮料。避免剧烈活动和长时间卧床。１．５血样采集与处理服药前（０ｈ）及服药后０．５，
１．０，１．５，２．０，２．５，３．０，４．０，５．０，６．０，８．０，１０．０，１２．０
ｈ经肘静脉采血４ｍＬ。血样置于具塞肝素化试
管中，离心分离血浆，一８０ｃＣ冷冻贮存待测。１．６血浆样品的处理¨一１
精密吸取血浆０．５ｍＬ置
于１０ｍＬ具塞离心管中，精密加入内标标准液１００斗Ｌ，混匀，加入３ｍＬ三氯甲烷：乙醚（３：７，ＷＶ）混合液，于涡旋振荡器上振摇混合４０ｓ，离心５ｍｉｎ，取上层有机相，再加３ｍＬ三氯甲烷：乙醚（３：７，ｖ／ｖ）于残留血浆中，于涡旋振荡器上振摇混合４０
ｓ，４０００ｒ・ｍｉｎ。
离心５ｒａｉｎ，合并上清夜，再加入０．５ｍＬ三氯甲烷：乙醚：丙二醇（６０：１４０：ｌ，ｖ／ｖ／ｖ）混合液，于４０℃水浴中用温和的氮气流吹干，残渣用流动相２００“Ｌ溶解，高速离心５ｍｉｎ后，取上清液２０斗Ｌ进样，测定兰索拉唑（血药）和对羟基苯甲酸异丁酯（内标）峰面积。１．７统计学方法数据以（孑±ｓ）表示，组间比较采用配对ｔ检验。ｔ一进行序和检验。
万方数据
ＨｅｒａｉｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶ０１．２８Ｎｏ．２Ｆｅｂｒｕａｒｙ２００９
２结果
２．１方法学研究
２．１．１方法专属性在选定的色谱条件下，兰索拉唑与内标峰形良好，分离完全，其保留时间分别为４．６０８
和８．９０８ｍｉｎ。空白血浆、血浆加药物、血浆加内标、含
药血浆加内标样品按“１．６”项方法处理后进行色谱分析。
２．１．２血浆标准曲线的绘制
分别精密移取兰索拉
唑对照品溶液适量，置于１０ｍＬ具塞离心管中，加入空白血浆０．５ｍＬ，制成兰索拉唑血浆浓度分别为２０．００，
５０．５７，９９．０８，２００．００，５０５．７５，９９０．８３，２
０００．００
斗ｇ・Ｌ１１血浆样本，再分别加内标溶液１００ｔｘＬ，按上述“１．６”项下处理后，测定兰素拉唑色谱峰面积（Ａｓ）与
内标峰面积（Ａｉ）。以所得峰面积的比值（Ａｓ／Ａｉ）对浓
度（Ｃ，斗ｇ・Ｌ＿１）进行线性回归，得兰索拉唑血浆样本的标准曲线、方程和相关系数ｒ，回归方程：Ｒ＝
０．００１９Ｃ＋０．０７９
７，回归系数ｒ＝０．９９９５，线性范围
２０－２０００．０斗ｇ・Ｌ一。２．１．３
定量下限取标准曲线的最小浓度值２０
峭・Ｌ．Ｉ为定量下限。
２．１．４
回收率实验
配制浓度为２０，２００，２
０００
峭・Ｌ＿ｌ的血浆标样各５份，再分别加内标溶液
１００
ｇ．Ｌ，按上述“１．６”项血浆样品处理方法处理后，进
样２０灿，测定样品及内标的峰面积，以此计算相对回
收率。用０．５ｍＬ纯化水代替空白血浆置于离心管中，得到浓度为２０，２００，２０００“ｇ・Ｌ。１兰索拉唑溶液各５份，按上述“１．６”项血浆样品处理方法处理后，进样
２０灿，以此为标准，计算绝对回收率，结果见表１。
表１血浆中兰索拉唑回收率实验结果ｉ
４－ｓ，％
，加入量／、ｌｔ－Ｉ
相对回收率
绝对回收率
２０９９．２１±４．７８９４．０８±１．４６２００９９．９７土０．６８９５．５５±０．５４２０００
９８．１２±２．７９
９７．６８±２．７２
精密度实验配制浓度为２０，２００，２
０００
斗ｇ・Ｌ．１的血浆标样各５份，再分别加内标溶液
１００灿，于同Ｅｌ或分５ｄ内按上述“１．６”项血浆样品处理方法处理后，进样２０止，计算Ｅｔ内和日间变异，结
果表明日内、日间ＲＳＤ均＜１０％，结果见表２。ｇ－ｇ・Ｌ４的血浆标样８份，其中５份分别于室温（２５℃）放置０，２，４，６，
ｈ；另３份于一８０℃冰箱保存，分别于配制当天、１周
后和２周后取出，均加入内标溶液１００¨Ｌ，按上述“１．６”项血浆样品处理方法处理后，进样２０斗Ｌ，测定
２．１．５
２．１．６稳定性考察配制浓度为２００８
医药导报２００９年２月第２８卷第２期
样品及内标的峰面积，观察血浆样品在室温不同时间条件下和一８０℃条件下贮存２周内的稳定性。结果兰索拉唑在室温放置８ｈ内，一８０℃条件下贮存２周内的测定值ＲＳＤ＜１０％，说明在室温下８ｈ内和一８０℃条件下贮存２周内血浆中兰索拉唑稳定。
表２血浆中兰索拉唑精密度实验结果标准浓度／（峭・Ｌ。）
２０２００２０００
ｉ±ｓ。ｎ＝５
・１６７・
２．３药动学及相对生物利用度血药浓度经时数据采用ＤＡＳ２．０进行处理，主要药动学参数见表３，并对其进行配对ｔ检验，结果各参数差异无显著性（均Ｐ＞０．０５）。将有关药动学参数（ＡＵＣ，Ｃ一）经对数转换
后，兰索拉唑片Ａｗ㈨２的９０％可信区间为９０．ｏ％一
１０１．９％，ＡＵＣｏ．＋。的９０％可信区间为９２．ｏ％一１０３．２％，均落在参比胶囊剂的８０％一１２５％之间；Ｃ一９０％的可信区间为９７．８％一１０４．８％，落在参比胶囊剂的７０％一１４３％之间，￡。，经秩和检验在两种制剂间差异无显著性（Ｐ＞０．０５），表明两种制剂在吸收程度（ＡＵＣ）上具有生物等效性。以兰索拉唑胶囊为对照，计算兰索拉唑片的相对生物利用度，结果为（９６．８
１５．１）％。
日内精密度
２２．７４土０．６８１９８．０１±３．３９２０１１．１４±２４．９４
ＲＳＤＩ％３．０７１．７ｌ４１．２４
日间
精密度
２０．９５±０．３２２０１．９１±４．８７２０３６．２５±３７．８６
ＲＳＤ／％１．５３２．４ｌ１．８６
２．２
药一时曲线
ｌ
１９例受试者口服试验制剂与参比
ｄ－
制剂（３０ｍｇ）后，其血药浓度的经时过程见图ｌ。
０００８００
６００
３讨论
单剂量空腹口服试验制剂和参比制剂后的体内过程符合血管外一室模型。主要药动学参数均差异无显
４００２００Ｏ０
２
４
著性（均Ｐ＞０．０５），ｔ。小￡～与国内外文献报道基本一
６ｔ｜ｈ
８
１０
１２
致，Ｃ一、ＡＷ¨１２、ＡＵＣ¨。存在一定差异，可能由于该
药生物利用度个体差异较大。用单因素方差分析考察单剂量空腹口服试验制剂和参比制剂的生物等效性，制剂间具有生物等效性，但各个体间差异有显著性，这可能和受试者对该药的吸收存在
图ｌ健康志愿者口服试验制剂与参比制剂（３０ｍｇ）后平均血药浓度－时间曲线
十参比制剂：＋试验制剂
表３健康志愿者单剂量口服试验制剂与参比制剂后药动学参数
竺型
试验制剂参比制剂１
。当二二，
（嵝：堕：坠２
１９３８．０３±１８９２．９７±１
１６０．６８１０８．８７
。笠五
（蝼：堕：坠２
１８５７．７２±１
１３６．３４
１７８８．１２±１０７８．２５
兰
堕
１．７３±０．６６１．８０±Ｏ．９３
ａｔｏｇｒａｐｈｉｃ
。墨，
ｉｎｈｕｍａｎ驼ｒｕｎｌａｎｄ１９９１，５７１：２８３—２９０．
ｆ咝：坠２
６４９．８５±３５６．２９６６２．１４±３６０．８５
兰
堕
２．２６．４－０．６３２．８２±Ｏ．５３
ＢｉｏｍｅｄａｐＬ，
明显个体差异有关。受试者对该药具有良好的耐受性，未见药物不良反应，说明本品在实验剂量下安全性良好。各项数据表明，试验制剂兰索拉唑片与参比制剂兰索拉唑胶囊具有生物等效性【４。¨。
［ＤＯＩ］１０．３８７１／ｙｙｄｂ．２００９．０２．０１１
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ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄ
ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｕｓｉｎｇ
ａ
ｌｏｏｐ
ｃｏｌｕｍｎ［Ｊ］．
［４］ＩＳＡＭＵ
Ａ，ＴＡＫＡＴＳＵＫＡ
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