第四章缩合反应(简单版)
第四章
缩合反应
(Condensation Reaction) 定义:两个或多个有机化合物分子通过反应形成一 个新的大分子的反应,包括分子间(intermolecular) 缩合反应和分子内(intramolecular)缩合反应。 用途:建立碳-碳键以及碳-杂键。 重点:活性亚甲基化合物与羰基化合物之间的 缩合反应。
第一节 α−羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、α−羟烷基化反应 1.羰基α−位碳原子的羟烷基化⎯羟醛缩合反应 (aldol condensation ) 含有α−活泼氢原子的醛或酮,在酸或碱的
定义
催化下发生缩合,生成 β− 羟基醛或 β− 羟 基酮化合物的反应。
反应类型: (1) 含有α−活性氢的醛、酮自身缩合
O 2 RCH2 C R' OH or H RCH2 OH H O C β R' R C C R'
-H2O
O RCH2 C R' C R C R'
( 2 )芳醛与含有α− 活性氢的醛、酮之间的缩合反 应⎯Claisen-Schimidt反应
O ArCHO + RCH2 C R'
OH
OH
O R'
Ar CH CH C R
-H2O Ar
H C
O C R C R'
烯醇硅醚法⎯Mukaiyama Aldol Reaction
)
将醛、酮转变成相应的烯醇硅醚后,在Lewis
酸催化下与醛、酮分子发生羟醛缩合反应。 常用的Lewis酸催化剂:TiCl4,BF3,SnCl4, Sn(OTf)2,MgX2,Ln(OTf)3 , TBAF(四丁基氟 化铵) 。
O CH3 C C(CH3)3
LDA/THF -78°C
H C C H
OLi C(CH3)3
TMSCl
H C C H
OTMS C(CH3)3
PhCHO TiCl4 (CH3)3C O Ph OH
Cl TiCl3 (H3C)3C C C H H H O TMS O Ph
-TMSCl
(4) 甲醛与含有a-活性氢的醛、酮之间的缩合 (羟甲基化反应)⎯Tollens Condesation
O HCHO + CH3 C Ph O OH NaOH/H2O Ph
∗
H
H3O+
Ph O H
H
3HCHO / 25%Ca(OH)2 CH3CHO HOCH2
Tollens condensation
CH2OH C CHO
CH2OH
HCHO/25%Ca(OH)2
CH2OH HOCH2 C CH2OH + HCO2H
Cannizzaro 反应
CH2OH
有机金属化合物的α−羟烷基化反应
(1) Reformatsky reaction: 醛、酮与α−卤代酸酯在锌粉的 存在下缩合而得β−羟基酸酯或脱水得α,β−不饱和酸酯。
O R1 R2 + X H C CO2R H R
1 2
1) Zn 2) H3O+ R
1 2
OH H C C CO2R H -H2O
C
R
R
C CO2R H
Reformatsky 反应中α−卤代酸酯的活性顺序为: ICH2COOEt > BrCH2COOEt > ClCH2COOEt 其中以溴卤代酸酯使用最多。
Reformatsky 反应中亲电试剂:除了醛、酮之 外,还有酰氯、腈、烯胺发生缩合反应得到β− 酮酸酯、 β−内酰胺。
1) Zn (1) Cl COCl + Br C CO2Et H2 CH3 (2) CN + Br C CO2Et H Cl 2) H3O 1) Zn 2) H3O
+ +
O
O OEt
O
O OEt CH3
(3)
N
OMe
1) Zn + Br C CO2Et H2 2) H3O+
MeO N
O
Cl
Cl
O (4) Br O CHO n
Zn / Et2AlCl / THF HO
O O n
Cl F Br CH3 N N +
N N
N F
O Zn, I2
NN N F
CH3 F OH N N
Cl
F
F
H2, Pd-C
NN N F
CH3 F OH N N
F
伏立康唑
二、α−卤烷基化反应
Blanc反应: 芳烃在甲醛、 HCl 、无水 ZnCl2(AlCl3 , SnCl4) 或质子酸 (HOAc,H2SO4)的存在下,在芳环上引入氯甲基(- CH2Cl)的反应。 反应通式:
苄氯
ZnCl2
Ar
+
HCl
+
HCHO
ArCH2Cl
Mechanism
CH2 O + H CH2 OH CH2 OH
Ar
H
+ CH2
OH
ArCH2OH
+
H
ArCH2OH
+
HCl
ArCH2Cl
+
H2O
H3CO (1)
O + CH3 O HCl + (HCHO)n
HOAc
H3CO
CH2Cl O CH3 O
(2)
HCHO/48%HBr BrCH2 CH2Br
O (3) CH3 HO
O HC(OMe)2 HCl HO Cl CH3 HO HO
OH H N
沙丁胺醇
三、α−胺烷基化反应
1、Mannich反应
具有活性氢的羰基化合物与亚胺进行缩合,生成氨 甲基衍生物的反应。
O R C CH2R' + R"N=CH2 H3O
+
O R C CHR' CH2NHR"
The The acid-catalyzed acid-catalyzed mechanism mechanism
OH R C CH2R'
H3O
+
OH R"NH R C CH2R' CH2
OH R C CHR' CH2NHR"
-H+
O R C CHR' CH2NHR"
O R C CH3 + 3NH3 + 3HCHO
O R C C(CH2NH2)3
NH3
+
HCHO
CH2
NH2
Imine (亚胺)
2.Streck反应- a-氨基酸的制备
醛、酮类化合物与ΗCΝ和氨(胺类化合物)反应生成 α−氨基腈,再经酸或碱水解得到α−氨基酸的反应。
O R C R'(H) + NH3 + HCN R (H)R' CN C NH2
H3O
+
COOH R (H)R' C NH2
Streck反应在氯吡格雷中间体邻氯苯甘氨酸的合成中的应用
CHO Cl NaCN, NH4HCO3, H2O NH2 CN Cl NaOH ,H2O
NH2 COOH Cl
SOCl2, MeOH
NH2 COOMe Cl
S
OMs
MeO2C HN S
Cl HCHO, HCl
MeO2C N S
Cl
氯吡格雷
3、Pictet-Splengler Reaction-Synthesis of tetraisoquinoline
RO RO NH2
R'CHO
RO RO NH H OH R'
RO -H2O RO N R'
H
RO RO N R' Pd/C RO RO R' N H
RO RO NH H R'
-H
RO RO R' tetraisoquinoline NH
isoquinoline
Pictet-Splengler Reaction在治疗心肌梗 塞、中风药氯吡格雷的合成中的应用
Mg S Br S MgBr O S OH
CO2Me CH3SO2Cl S OMs NH2 Cl S
MeO2C HN
Cl
HCHO, HCl
MeO2C N S
Cl
氯吡格雷
第二节 β−羟烷基、β−羰烷基化反应
一、β−羟烷基化反应 1. 芳烃的β−羟烷基化反应
在Lewis酸催化下,芳烃可与环氧乙烷发生Friedel -Crafts反应,生成β-芳基乙醇。
CH3 + CH3
O
AlCl3
CH2CH2OH CH3
CH3
2.活性亚甲基化合物的β−羟烷基化反应
活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下也能发生羟乙 基化反应。
CH3COCH2COOC2H5 + ClCH2 O CH3CH2OCH CH2 CH O CH2Cl C OEt CH3CH2OCH CH2 CH CH2Cl O C O O EtONa/EtOH
3.有机金属化合物的β−羟烷基化反应
1) RMgX RCH2CH2OH 2) H2O
O
Grignard reagent preferentially attacks at the less substituted carbon atom.
For example:
1) MeMgI 2) H2O OH CH3CH2CHCH2CH3
O CH3CH2
O CH3OC CH3CH2 O 1) Me2CuLi 2) H2O
OH CH3CH2CCH2CH3 CO2CH3
二、β−羰烷基化反应
1.Michael反应-1,4-addition 定义:活性亚甲基化合物与α,β−不饱和羰基化合物 在碱催化下发生加成缩合反应,生成β−羰烷基类 化合物。
Mechanism Mechanism
O R O R CR'2 + CHR'2 + B O R" R R O CR'2 O + HB
R' C R'
OH R"
O R
R' C R'
OH R" + HB R
O
R' C R'
O R" + B
For example:
N H / EtOH
C6H5CH=CHCOC6H5
+
CH2(COOC2H5)2
C6H5 C6H5COCH2CHCH(CO2Et)2
1) 5% NaOH/H2O 2) H3O ,
+
C6H5 C6H5COCH2CHCH2CO2H
O CO2Et + CH CCOCH3
K2CO3/Acetone
O CO2Et COCH3
KOH/EtOH CHCN Et + CH2 CHCN
CN C CH2CH2CN Et
O CO2Et + Yb(OTf)3 CH2 CHCOCH3
O CO2Et COCH3 (95%)
O O HO NH2 CN
HO O NH CN Cl OCH3 HO O N
O OCH3 CN
化合物Ⅰ
化合物Ⅱ
O O Ni/H2 HO N OCH3 NH2 NaOH/ref HO O N O NH
化合物Ⅲ(VAM水溶液)
化合物Ⅳ(Wing-B)
2.有机金属化合物的β−羰烷基化反应
有机金属化合物对α,β−不饱和羰基化合物的1,4− 加成−β−位引入烷基。
β α O R R' β α O R
R'
M
+
O (1) O
O CH3
MgBr / CuBr O MgBr / CuCl
O
O CH3
(2)
CH3C
CCO2Et
CO2Et
-90°C
CH3 (3) O
OAc
(CH3)2CuLi
H3C CH3 O
OAc
第三节 亚甲基化反应
一、羰基的烯化反应(Wittig Reaction)
定义:醛、酮与含磷试剂 ⎯ 烃代亚甲基三苯基膦(膦叶 立德)反应,醛、酮分子中的羰基的氧原子被亚甲基取 代,生成相应的烯烃和三苯基氧膦。
O R R' + Ph3P R R
1
R R'
R
1
+
2
R2
Ph3P=O
(膦叶立 德)
膦叶立德的制备 膦叶立德的制备
三苯基膦与有机卤化物作用生成季鏻盐⎯烃代三苯基卤化 膦盐,再在非质子性溶剂中加碱处理,失去一份子卤化氢 而成。
常用的碱有:n-BuLi,PhLi, NaNH2 ,NaH,RONa, NaOH,t-BuOK,Et3N; 非质子性溶剂:THF,DMF,DMSO。
膦叶立德的制备
R Ph3P + X CH R
2 1
R Ph3P HC
1
X R2
n-BuLi Ph3P ylide
R C
1
R Ph3P C
1
R2 ylene
R2
Mechanism
R1 Ph3P C ylide R2 + O C
R3 R4
Ph3P R
2
O C R3 R4
Ph3P R2 C R1
O C R3 R4
C
R1
R
1 2
R3 R
4
+
Ph3P=O
R
CH3CH=CHCHO/PhH
CH3CH=CHCH=CHCO2Et
Ph3P=CHCO2Et O / PhH
CHCO2Et
维生素A的合成:
CHO +
Ph3P
CO2Et
CO2Et
LiAlH4
CH2OH
Vitamin A
OH
H
O
HN
TEMPO/NaClO
O
HN
O O
B3/柠檬酸 IPAC
HN
O O
O
IPAC
O
O
B1 M=327.40
B2
B3 M=362.40
B4
Wittig-Horner reaction
(1) 用膦酸酯代替内鎓盐(膦叶立德)。 (2)在碱作用下膦酸酯与醛、酮类化合物的烯化反应。
R1 Ph3P C ylide R2
O (RO)2P CHR R
1 2
R + O C
3
Base
R
1 2
R3 R
4
R4 solvent 膦酸酯
R
Base: NaNH2, KNH2, t-BuOK, NaH, n-BuLi. Solvent: dioxane, DMF, DME, THF.
O (1) C6H5COOCH=CHCHO NaH, THF
C6H5COOCH=CHCH=CHCO2Et
+
(EtO)2P
CH2COOEt
OTBS O (2) O NaH, DMF O P OCH3
OTBS
O
OCH3
二、羰基α−位亚甲基化反应
1.活性亚甲基化合物的亚甲基化反应 (Knoevenagel Reaction)
定义:活性亚甲基化合物(如:丙二酸酯,氰乙酸酯, 硝基乙酸酯,β−酮酸酯)在氨、胺或其他羧酸盐的催化 下,与醛、酮发生羟醛缩合反应,脱水得到α,β−不饱和 化合物的反应。
X H 2C Y + O C
R R1
catalyst
R R1
X Y
X , Y = -CN, -NO2, -COR', -COOR', -CONHR'
碱催化剂:吡啶,哌啶,三乙胺,碳酸钠。 溶剂:苯、甲苯(共沸带水)
CH2(CN)2 / H2NCH2CH2COOH / PhH (1) CH3COCH3
H3C H3C
CN CN
TiCl4 / Py (2) RCHO + CH3COCH2COOEt
COCH3 RCH COOEt
1. NaOEt, EtOH (3) CHO + CH2(COOEt)2 2. H3O+,
CH CHCOOH
AcONH4, PhH (4) O + NCCH2COOH
C
CN COOH
COOH Py COOH
COOH CHO O
+
COOEt COOET
Py O
O O O CH3
COOEt COOEt
H+ O
H3C
CH3COONa
Perkin reaction
第
四节 α,β−环氧烷基化反应
1. Darzens Darzens reaction reaction 1.
醛、酮与α−卤代酸酯在碱催化下缩合生成α,β−环氧羧酸酯 (缩水甘油酸酯)的反应。
O R R
'
EtONa
R R'
O CO2Et
+
ClCH2CO2Et EtOH
Mechanism
R R
+ ClCH2CO2Et
'
O
EtONa
ClCHCO2Et
RO R' Cl
CO2Et
R O R' CO2Et
epoxide
除了α−卤代酸酯之外,α−卤代酮、α−卤代腈、α−卤代亚砜 和砜、α−卤代N,N-二取代酰胺均能进行Darzen反应。
O CHCO2Et
O
+
ClCH2CO2Et
t-BuOK/t-BuOH
O R R' + Cl
O O Ph
t-BuOK/t-BuOH
R R'
O
H O O Ph
第五节 环加成反应
定义:两个不饱和分子在加热或光照条件下,通过双键 相互加成生成环状化合物的反应。 环加成反应可以简单的看作不饱和化合物通过断裂 π - 键,相互以σ-键结合成环状化合物的反应。
环加成反应的类型
(1) (2) (3) (4) Diels-Alder 反应 1,3-偶极环加成反应 烯烃二聚环加成 卡宾(carbene)与烯烃环加成
一、Diels-Alder Diels-Alder 反应 反应 一、
共轭二烯与烯烃、炔烃进行环加成,生成环己烯类衍生 物的反应。
+
diene
共轭二烯
dienophile
亲双烯
O
+
O O O
O O
CHO
+
CHO
CO2Me
+
CO2Me CO2Me
CO2Me
H
+
CO2Me CO2Me
CO2Me CO2Me
H
1.反应物的活性 .反应物的活性 1
反应物取代基的电性效应影响Diels-Alder反应活性。 亲双烯(烯烃、炔烃):不饱和键上连有吸电子基团时, 反应容易进行,吸电子基团:-CHO, -COR, -COOH, COCl, -CN, -NO2, -SO2Ar, CF3等,其中α, β-不饱和羰基化合物为 最重要的的亲双烯。 共轭二烯:双键上连有给电子基团时,反应活性增强,反 应速度加快。
发生环加成反应时,两个双键必须是 顺型 立体结构,即 S
-cis型或在反应时可以通过单键旋转将反型转变为顺型。
下面这些共轭二烯化合物的两个双键均为顺型。
A
B
C
D
如果两个双键固定于反型的结构,则不能发生 如果两个双键固定于反型的结构,则不能发生 Diels - Alder 反应。 Diels - Alder 反应。
A
B
C
2.反应的立体化学
(1)顺式原理 加成产物中。
H H CO2Me CO2Me H CO Me H 2 CO2Me H MeO2C CO2Me H CO2Me H H CO2Me + H CO2Me H CO2Me
指双烯及亲双烯的立体化学仍然保留在
HOOC + COOH
COOH COOH
COOH + COOH
COOH COOH
SO2Ph CO2Me
+
SO2Ph CO2Me
+
CHO BnO
CHO OBn
(2)内向加成规则
环状二烯与环状亲双烯发生Diels-Alder 反应,一般优先生成内向加成产物。
O + O O O major
H H O O +
O O H minor H O
endo(内向式)
exo(外向式)
CHO + H CHO 70.5% endo(内向式) + CHO H 29.5% exo(外向式)
(3) 不对称成分加成定位
a. 1-取代-1,3-丁二烯与丙烯酸及其酯反应,优先生成 “1,2- ”定位产物。
R COOR' +
R H H COOR' 1,2-定位 +
R H H COOR' 1,3-定位
b. 2-取代-1,3-丁二烯与丙烯酸酯反应
,优先生成 “1,4- ” 定位产物。
R +
COOR'
R + H COOR' 1,4-定位
R H COOR' 1,3-定位
H3C (1) +
SO2Ph
SO2Ph H3C
O
O (2) + CH3O
CH3O
OCH3 (3) TMSO + CO2CH3
OCH3 CO2CH3 TMSO
NHCO2Bn COPh
Ph
NHCO2Bn (4) +
O
如何通过Diels-Alder反应来合成下列化合物
O O O
O O
NO2
CO2Me Me
许多 Lewis 酸也可以有效地催化 Diels - Alder 反应, Lewis酸:AlCl3, SnCl4, BF3, TiCl4, ZnI2
H3C (1) +
CHO
H 3C + CHO
H3C
CHO
no catalyst, toluene, 120°C SnCl4, Benzene,
59 96
: :
41 4
CO2Me + H CO2Me endo(内向式) no catalyst AlCl3 82 99
+ H
CO2Me
exo(外向式) : : 41 1
杂Diels-Alder反应
TBSO (1) OMe + R O H L .A. TBSO O OMe R
TBSO (2) OMe + Ar
Bn N H
L .A.
TBSO N OMe
Ar Bn
二、1,3-偶极环加成反应
1,3-偶极体系 a b c 与亲偶极体系的d=e形成五元环 的反应。
a b c +
d e
b d c e
a
1,3- 偶极环加成反应主要用于合成五元杂环化合 物,其中以中心原子为氮的1,3-偶极体系进行的反 应最为重要。 1,3-偶极体系以腈叶立德最为常见。
Et3N
R
C Cl
N
CH2R
1
R
C
N
CHR1 腈叶立德
R
C
N
CHR1
R
C
N
CHR1
N R R R
2
1
CH2=CHR2
R
C
N
CHR
1
S=C=S
N R S S N R O
R1
腈叶立德
N R R
2
R1 R
2
R
2
R
2
R CHO
2
R1 R2
杂环化合物的成环反应 杂环化合物的成环反应
1、吡唑啉酮类的合成
R O R" -H2O R N NH O R'O R" -R'OH
+
O R'O
NH NH2
β-酮酸酯
肼类
R N N O R"
R NH N O R"
2、3,5-吡唑烷二酮类的合成
O O R"
EtO
R" N N
+
O EtO
HN HN R'
-2EtOH
O
R'
3、取代吡唑啉类化合物的合成
N H N NH2
-HCl +
CN
NH HN
C
NH N HN C
H+
N HN
C
NH2
-H+
N HN
C
NH2
H
H
4、异噁唑啉类化合物的合成
O N
O O +
O N Ph
Ph
MgX2
Ph N O Ph O N O O
硝酮
5、吡咯类衍生物的合成-Paal-Knorr反应
O R O R
1
R2 NH2 R N R2
R1
O R O
R R
1
2
NH2
R2HN OH R O R
1
-H2O
R2N R O R1
H R
H OH 1 N R R
2
R
H OH 1 R N R
2
R
N R2
R1
6、四氢吡咯类衍生物的合成-[3+2]环加成反应
I
N R
1
I N R1 R2 OMgI N Bn
O N Bn
cat. MgI2 OMgI N Bn
R1 R2
R2
N
R1 N R O N Bn
2
N
R1 R2 OMgI
N Bn
吡啶衍生物的合成
1、1,5-二羰基为原料
NH3
OO N H
[O]
N
2、β−二羰基化合物和β−烯氨基羰基化合物为原料
O O CH3 H2N CH3 N CH3 CH3
OEt
+
CH(OEt)2 丙二醛的缩醛烯醚
3、β−二羰基化合物和氰乙胺为原料
EtOOC O
CN
COOEt CN
COOEt CN
+
O H3C H2N O H3C N H
O
H3C
N
OH
嘧啶类化合物的合成
1、尿素和1,3-二羰基化合物的反应
EtO O + O H3C O NH2 H3C N OH OH NH2 N
H2N O + O H2N O
OH OEt H -EtOH -H2O HO N N
三.Fischer吲哚合成
醛、酮的芳腙在适当的酸催化剂存在下,脱胺生成吲 哚类化合物。
R" R' N N H N NH H R" R'
[3,3]-σ-shift
酸催化剂
H R" R' NH NH2
H R" R' NH3 -NH3 N H R" R'
N H
CH3
CH3 Ph Ph N N H N H CH3 Ph
+
NHNH2 O
Br NH2 OH H Br N OTs H CO2Et NH3
Br
Me NH
OTs N
CO2Et
PPA
Br
H2C NH OTs
CO2Et NH
Br N OTs H CO2Et
Br N H
N N N
OH
Eudistomidin
烯烃在光照条件下进行 [2+2]环加成反应,生成 四元环化合物。
hυ, CH3COCH3 (1)
Me (2) Me +
O
hυ
Me Me
O
三、碳烯与氮烯对不饱和键的加成是[2+2]环加成
C
+
N
+
N
1. 碳烯的制备方法:
(1)重氮烷分解得到。
hυ or RCHN2 RCH + N2
(2)卤代烃在碱的作用下通过α-消除得到
CHCl3
NaOH
Cl C Cl
(3)Simmons-Smith试剂:CH2I2 + Zn-Cu
2. 卡宾对烯烃的加成-制备环丙烷
t
BuOK
+
CHBr3
Br Br
t
BuOH
Cu catalyst + N2CHCO2Et CO2Et
Zn-Cu + CH2I2
H (1)
OH
CH2I2 Zn-Cu
H
OH
Br C Br (2)
Br Br
HOMe
Br AgClO4, MeOH OMe