自组装多肽在生物医药领域的研究进展_张晨羽_李雪_钱海_黄文龙
250
学报
Journal of China Pharmaceutical University 2015,46(2):250-256
·综述·
自组装多肽在生物医药领域的研究进展
张晨羽,李雪,钱海,黄文龙
*
**
(中国药科大学新药研究中心,南京210009)
摘
要
自组装多肽可利用分子间非共价键作用力自发或触发自组装,形成有序的纳米结构,表现出单个多肽分子或
低级分子聚集体所没有的独特特性与功能,近年来该领域已成为分子自组装研究的热点之一。根据自组装是否受外界环详细介绍了自组装多肽的分类以及其在生物医药领域中的应用前景,包括作境的调控将其分为自发型和触发型两种类型,
为抗肿瘤药物及抗生素药物;作为药物载体改善药物的性质,实现药物靶向性;以及在细胞培养支架、组织修复、生物医学检测等方面的应用。
关键词
自组装多肽;释药载体;靶向;应用
R944
文献标志码
A
文章编号1000-5048(2015)02-0250-07doi :10.11665/j.issn.1000-5048.20150219
中图分类号
Self-assembled peptide:insights and biomedicine applications
ZHANG Chenyu,LIXue,QIANHai *,HUANGWenlong **
Center of Drug Discovery,ChinaPharmaceutical University,Nanjing210009,China
Abstract Self-assembled peptides occur via inter-molecular non-covalent assembly,spontaneityor triggering,
and the formed nanostructures have been found to have certain features and functions which are not shown by the original peptide molecules or low-hierarchical molecules.There are growing attentions on the self-assembled
peptide.This review provides detailed classifications of self-assembled peptides,i.e.,spontaneityand triggering,
according to how the self-assemble responds or adjusts to outer environment.In addition,the summary offers
potentials of their applications in biomedicine,suchas anti-tumor and anti-bacterial medicine,drugcarriers modi-fying pharmaceutical features of drugs,enhanceddrug targeting,matrixas cell culture,tissueregeneration,andbiomedicinal detection.Key words
self-assembled peptides; drug carrier; targeting; applications
This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81172932,No.81273376)
分子自组装是近年来备受关注的研究领域。分子通过分子间的相互作用形成具有有序结构的聚集体,表现出单个分子或低级分子聚集体所没有的特性与功能。通过调控分子间的相互作用和协同效应影响自组装行为的研究,为化学、物理、生物
[1]
及材料等学科交叉融合提供了新的契机。
多肽自组装作为分子自组装的重要组成部分,具有生物相容性良好、易于改造、可降解以及抗免
疫反应等特性,已成为材料科学、组织工程和药物
传递等领域中的研究热点之一。多肽依靠分子间的非共价键相互作用(如疏水作用、范德华力、氢
π-π堆积作用等),自组装成各种高度有序的键、
[2]
纳米结构,如纳米纤维、纳米管、囊泡、纳米粒等(图1)。这些纳米结构可用于抗肿瘤及杀灭微生物药物的设计,作为药物载体可以改善药物的性质,达到特异性靶向和缓释作用,还可以用于细胞
11-08收稿日期2014-基金项目
通信作者
***
Tel :025-83271302Tel :025-83271302
E-mail :qianhai24@163. com E-mail :ydhuangwenlong@126. com
No.81273376)国家自然科学基金资助项目(No. 81172932,
第46卷第2期张晨羽等:自组装多肽在生物医药领域的研究进展
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培养及生物医学检测,为医药领域发展带来新动力。本文详细介绍多肽的自组装的分类以及在生物医药领域的应用。1
多肽自组装的分类
中在这种类型上,其良好的可控性为多肽自组装技术在材料和医药方面的潜在应用提供了基础。已报道的触发型多肽自组装有以下4种:
1. 2. 1pH 敏感型自组装外界pH 环境的变化会影响氨基酸残基的电性,从而影响多肽分子间的静电作用。Schneider 等合成的MAX1多肽由疏水性的缬氨酸(V )和亲水性的赖氨酸(K )交替排列
DPro-LPro-Thr 片段组成,并在肽序中间引入Val-构建U 型弯曲,形成β-发夹结构。酸性条件下,带
正电的游离氨基静电排斥,升高溶液的pH 可屏蔽静电作用,使得MAX1中的赖氨酸在外侧,缬氨酸在内侧,形成一个稳定的β-发夹结构,自组装成纳米纤维并进一步形成水凝胶。Kang 等合成的连
RLRRLRARARA,接十六烷酸的多肽C 16H 32O 2-在但在浓盐酸蒸碱性溶液中可以形成稳定的水凝胶,
汽中凝胶溶解。多肽可以随着溶液中pH 的改变实现溶液与水凝胶状态的互相转换。
1. 2. 2光敏感型自组装在多肽分子中引入光敏基团,可影响多肽的自组装行为。Chen 等用偶氮苯基联连接对称的两条α-螺旋肽(Ac-ARA4EAAA ),在紫外光(λ=365nm )和可见光的交替照射下,偶氮苯基团能实现反式和顺式结构互
[10]
[9]
多肽分子的自组装是其内部分子间作用力相
互影响的结果。作用力达到平衡时,便形成特殊而有序的纳米结构。而外界环境的变化可能会影响内部作用力的平衡。根据多肽自组装是否需要外界环境的调控,可将其分为两类,自发型自组装结构和触发型自组装结构。
图1多肽自组装形成的纳米结构及其应用
1. 1自发型自组装
变,从而导致分子的Z 型和U 型结构之间的可逆
影响自组装的行为。在酸性条件下,紫外光转变,
照射使自组装结构从纳米纤维变成纳米球,接着使用可见光照射,纳米纤维形态恢复。而在碱性条件下可实现纳米球和囊泡的可逆互变。
1. 2. 3温度敏感型自组装温度的改变影响多肽的溶解度,温度过高时会破坏体系中的氢键作用,对多肽自组装形成的机制和速率均造成影响。Rughani等[11]发现,温度升高后,多肽MLD (KVKVKVKVKV D P L PTKVKVKVKVK )发生自聚,诱导多肽二级结构向β-折叠转变,进一步形成交
联的纤维结构,最终使多肽成胶,并且胶体受到外力破坏后可以迅速恢复强度。1. 2. 4受体-配体敏感型自组装
Gao 等[12]近年
来开发了一系列酶敏感多肽自组装结构。利用酶的特性特异性的将多肽链上的某一基团从肽链中解离出来,或者催化多肽与另一化合物发生连接,从而改变多肽的亲疏水性特性,最终实现自组[13]
装。常用的酶有酯酶、磷酸酯酶、嗜热菌蛋白胰蛋白酶、β-内酰胺酶和凝血酶等酶、
[14]
自发型自组装是指多肽溶解在水溶液中,可以
[3]
自发地形成组装体。Zhang 等设计了一系列类V 6D 、V 6D 2及L 6D 2,具似表面活性剂的短肽A 6D 、
有亲水性的头部天冬氨酸(D ),以及多个疏水性氨基酸组成的尾部,如丙氨酸(A )、缬氨酸(V )及亮
与生物磷脂相氨酸(L )。每条多肽长度约2nm ,
似,在水溶液中两条多肽疏水性的尾部相互靠拢避
而亲水头部则分布在外侧,彼此相互免与水接触,
作用形成封闭的环,然后顶部依次叠加,多个环组
合在一起,使体系能量最低化,最终形成纳米管以及囊泡。Cavalli 等
报道了两亲性脂肽ALPs ,包含疏水性的磷脂尾巴以及亲水的多肽片段(Leu-[4]
Glu )n ,(1≤n ≤4),可在空气和水的界面以β-折叠
的结构自组装成单分子层。1. 2
触发型自组装
触发型多肽自组装是指通过改变外界环境(如pH 、温度、离子浓度、光照、受体-配体敏感[5-8]
)引导的自组装。目前大部分的研究主要集等
。Yang
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FFGEY ,设计的两亲性多肽萘乙酸-利用萘乙
酸的疏水作用以及亲水端多肽链间的氢键作用,自等
组装成纳米纤维结构。磷酸激酶能使肽链上的羟
导致多肽的亲水性增加,自组装结构被基磷酸化,
破坏,纳米纤维分解。再加入磷酸酯酶去磷酸化,
纳米纤维结构很快恢复并更有序。因此通过激酶/磷酸酯酶开关可以调控多肽的磷酸化和去磷酸化,
[16]
进而调节自组装行为。Williams 等发现嗜热菌蛋白酶或胰凝乳蛋白酶可以催化9-芴甲氧羰基
(Fmoc )保护的苯丙氨酸(F )和二肽FF 反应,生成FFF 三肽可以自组装。的Fmoc-2
多肽自组装在生物医药领域的应用
[15]
最终形成水凝胶,从而影响肿组装得到纳米纤维,
瘤细胞内正常的生理平衡达到杀灭肿瘤细胞的效
果。实验结果表明该两亲性多肽能杀死大部分的HeLa 细胞,而对正常成纤维细胞NIH3T3几乎无影响,具有选择性。PTP-7b 肽(FLGALFKALSHLL )可以在溶液中形成α螺旋构象,被吸引到带负电荷的细胞膜并插入到膜上。随着多肽逐渐聚集浓度增大,可自组装形成聚集体,深入到细胞膜内造成跨膜聚集。由于膜内外环境的差异,聚集体深入到膜内的部分变成游离肽,与细胞膜上极性的磷脂分子组装成类似外排小泡的聚合物,不断被细胞膜外排,最终导致
[19]
膜的完整性被破坏,细胞快速裂解。Chen 等[20]设计的A m K n (2≤m ≤13;1≤另外,
n ≤4)系列两亲性短肽容易发生自组装,形成较为规则、尺寸在10 100nm 的纳米小球和纳米短棒,优先与肿瘤细胞的细胞膜结合,插入磷脂膜内部,破坏肿瘤细胞的稳定性,并进入细胞内部作用于细胞器,诱导细胞凋亡,具有很强的抗肿瘤活性。2. 2抗生素类药物
当前日益严重的微生物耐药性问题迫切需要新型抗菌制剂的出现。近年来发现很多自组装多肽具有良好的抗菌效果,这种新型抗生素通过选择不同的氨基酸组成提高它们对细菌细胞
降低细胞溶血作用发生的膜的选择性和渗透性,
可能性,设计较为灵活,引起了众多研究者的关
[21-22]
(表1)。注
多肽自组装形成的纳米材料具有生物活性高、
毒性低、生物相容性好、修饰改造简单等优点,在生物医药领域呈现出良好的应用前景,如抗肿瘤和抗
药物传递、细胞培养支架及组织修生素药物设计、复,以及生物医学检测等
2. 1抗肿瘤药物
[17]
。
多肽自组装在形成不同形态聚集体的过程中,
会结合周围的水分子,对肿瘤细胞内的生理环境造成影响,改变细胞质的黏度,扰乱细胞内的正常生理平衡,从而达到杀灭肿瘤细胞的目的。
Yang 等[18]制备的酯酶敏感的两亲性多肽前体C 10H 7CH 2C (O )-FF-NHCH 2CH 2OCOCH 2CH 2COOH 通过自由扩散进入肿瘤细胞内,利用肿瘤细胞内高表达的酯酶,脱去丁二酸释放出两亲性的多肽,自
表1
自组装多肽在抗菌方面的应用
多肽序列
G 3R6YGRKKRRQRRR胆固醇-[26]
自组装结构纳米粒纳米纤维纳米纤维纳米管,双层膜纳米纤维,胶束纳米纤维纳米纤维,棒状
应用
对细菌、酵母及真菌有强抑制作用能杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌抑制大肠杆菌生长抗微生物试剂,稳定膜蛋白抗菌作用
选择性地抑制细菌生长杀灭细菌,无溶血作用
VKVKVRVKVD P L PTKVKVRVKV[27](KIGAKI )3-T D P L PG-(KIGAKI )Ac-A m K-NH 2(m =3,6,9)FLGALFRALSRLL
[31]
[29]
[30]
[28]
3
C 16H 31-KXK (X =A ,G ,L ,K )KLKLLLLLKLK-NH 2[32]
Montenegro 等[23]制备了D-和L-氨基酸交替的(D KQ D RWD LW D LW ),环状八肽cyclo-可通过分子
间的氢键作用形成纳米管,再选择性嵌入细菌的脂质双分子层中形成跨膜管状通道转运离子,增加膜的穿透性,能够杀灭小鼠体内耐甲氧西林金黄色葡并萄球菌。这种独特的作用机制缩短了杀菌时间,
可以降低耐药性的产生。
Yang 等[24]设计的含有萘乙酸疏水端基的两FFY-(PO (OH )2),亲性肽C 10H 7CH 2C (O )-进入细
菌体内利用其内环境中过度表达的磷酸酯酶,分解掉多肽链上磷酸基团,改变多肽的亲疏水性,自组
进一步形成水凝胶,造成细菌内装形成纳米纤维,
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正常生理环境被破坏,达到杀灭细菌的目的。
Chairatana 等[25]对人体α-另外,防御肽HD6(AFTCHCRRSCYSTEYSYGTCTVMGINHRFCCL)进
并行研究发现这种肽可杀灭革兰阴性和阳性细菌,防止人体胃肠病原体李斯特菌侵入。其抗菌机制
为HD6容易自组装形成纳米纤维,进而形成纳米网络捕获细菌,防止其向其他组织扩散,达到阻止细菌入侵的目的。2. 3
药物传递和缓控释
两亲性多肽可自组装形成纳米管、囊泡、胶束等聚集形态。其疏水端用于锚定细胞膜,与非极性药物非共价作用,而亲水端也能用于药物靶向和增加水溶性,通过静电作用与药物形成复合物,可作
[33-34]
,为药物、基因的载体是一类性能优异的药物
AAVVLLL-缓释材料(表2)。如两亲性多肽Ac-
能特异性靶向到基质金属蛋含有PVGLIG 的片段,
2高表达的肿瘤细胞内(HT1080),白酶MMMP-显著提高紫杉醇的抗肿瘤活性。
CADY-1两亲性肽(GLWWKAWWKAWWKSL-WWRKRKRKA)可以自组装形成具有细胞穿透活性的纳米结构。这种独特的特征使其成为有效的细胞穿透性的药物输送系统。这种两亲性多肽能进行自组装将阿霉素包裹在内形成稳定复合物,既可降低阿霉素的毒性反应,还能够携带其穿过细胞
[37]
膜,增强阿霉素的治疗作用。Xu 等[38-39]将两亲性五肽(Fomc-FFRGDF)用于抗增生药物的缓释,取得了很好的效果。该肽的Fmoc 端基的π-π相互作用堆积在一起,而肽链端通过反式氢键作用,在生理条件下自组装形成均一稳定的具有纳米纤维微观结构的多肽水凝胶。将抗增生药物氟尿嘧啶包裹在多肽凝胶内,用于兔眼滤过手术治疗。病理学和免疫组化研究结果表明,多肽凝胶能持续释放氟尿嘧啶,有效抑制了滤过性手术后成纤维细胞的增殖,防止滤过泡瘢痕化,使兔眼压在术后28d 内均维持在较低水平,提高了兔眼滤过手术的成功率,达到缓释的效果。
WEE 能够自组装成囊泡,包裹疏水性酞菁通过内
同时囊吞作用转运入细胞中起到杀灭细胞的效果,Hua 等合成的泡本身没有细胞毒性。另外,
多肽SAMTA7(RADARADARADAPVGLIGRADA-RADARADA)可将紫杉醇包裹进自组装结构中,延长其在血液中的停留时间并降低毒性,另外肽序中
表2
多肽自组装在药物传递方面的应用
自组装结构核-壳结构的纳米胶束水凝胶
长纳米纤维
壳-核结构的胶束纳米纤维纳米纤维纳米球
[48]
[35][36]
多肽序列
Ac-(AF )6-H 5K 15-NH 2FEFEFKFK [41]C 16H 31-GTAGLIGQERGDS[42]VVVVVVKKGRGDS[43]Ac-(RADA)4-NH 2[44-45]RGDSK-RNT[46]KFG
[47]
应
基因和药物传递
用
将利多卡因和氟比洛芬运送至局部黏膜
细胞黏附,迁移和药物传递
抗肿瘤药物传递
脂溶性药物(吲哚洛尔、奎宁和噻吗洛尔马来酸)的控制释放地塞米松缓控释
肿瘤偏酸微环境下释放阿霉素在水和有机溶剂中均能成胶,具有抗炎效果
Indomethacin-Hyp-Ala 水凝胶
2. 4细胞培养支架和组织修复
自组装多肽在水溶液中能自发组装形成水凝
胶,可作为细胞培养的一种潜在基质,它具有以下优点
[49]
Kyle 等[51]报道的RAD16和EAK16类型的离
子交互型多肽,极性和非极性氨基酸交替排列,易在空间上通过氢键作用诱导形成β-折叠构象,在水溶液中自组装形成纳米纤维并进一步形成水凝
[52]
胶,不仅能使细胞存活和移动,还能使生长因子,是可控制细胞分化
[54-55]
。其的理想培养基质和再生医学的理想材料和营养素等缓慢扩散进出
I (Ac-RADARA-中最具有代表性的多肽RADA16-DARADARADA-NH 2)已经商品化(PuraMatrix ),广
[56][57]
泛应用于多种组织和细胞培养。Matson 等将含有RADA16-Ⅱ自组装形成的水凝胶与PC12
[53]
:①水凝胶的物理性质类似体内正常细胞
外的微环境,将细胞包裹在3D 纳米结构中,表面
积和体积比大,且含水量大,利于细胞的黏附、增殖、迁移和分化,改善细胞功能;②其空腔及间隙可使一些大分子物质、营养物质及代谢产物自由通过;③具有低毒、较好的生物相容性和生物降解性的优点;④多肽序列便于设计改造。自组装多肽材料在生物组织工程中得到了广泛应用,作为支架材
[50]
料的应用前景非常广阔。
神经细胞共同培养,发现该多肽水凝胶不仅能使该
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神经细胞附着生长,还能使其发射出较长的神经轴
突,促进体外神经元之间活性突触的形成。除此之此材料还不会引起免疫反应和组织炎症,有很外,
[58]
好的生物相容性。Chen 等设计的MAX 系列肽发夹结构,在DMEM 细胞培养基中自可以形成β-组装成多肽水凝胶,可作为细胞生长的支架材料。2. 5
生物医学检测
lactams )是临床最常用β-内酰胺类抗生素(β-的一类抗生素,其化学结构中具有β-内酰胺环,通过抑制细菌细胞壁的肽聚糖合成而达到杀菌的效
果。但是,产生β-内酰胺酶分解此类抗生素的耐药菌的出现增加了感染性疾病治愈的难度,并迫使
检测人类寻找新的对抗微生物感染的方法。因此,β-内酰胺酶是否存在并筛选其抑制剂具有重要意
[59]
义。Yang 等将头孢烯结构与自组装短肽Fmoc-FF 通过连接臂偶连在一起,当存在β-内酰胺酶时,头孢烯结构中的内酰胺环断裂,从而释放出多肽Fmoc-FF ,迅速自组装成纳米纤维并进一步形成水凝胶。实验结果表明,广谱β-内酰胺酶耐药菌和
而作为对照的敏感超广谱耐药菌中有成胶的现象,
大肠杆菌无水凝胶产生。这种方法相对于传统的
荧光法和比色测定法具有简单、快速、准确的优点,并且肉眼就可观察到是否成胶,无需专业仪器,成本低,易于检测,有望应用于临床。3
总结与展望
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多肽通过超分子自组装形成纳米纤维、纳米
囊泡及胶束等纳米聚集体,具有易自组装且结管、
生物相容性良好、细胞毒性小、可生物降解构稳定、
且降解产物易被吸收代谢等优点,被广泛应用于纳3D 细胞培养、药物传递、组织工程及生物米药物、传感等。
但是多肽自组装技术仍然面临很多挑战:如自组装机制需进一步阐明,自组装聚集体的结构不能准确预测和控制,多肽水凝胶机械强度较低等,仍需要继续研究和改进。自组装多肽还需进一步改性使其具有特殊功能。相信随着这一领域的不断发展,将会对生物医药和材料学等领域产生新的发展。
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