制药企业验证培训讲稿

第一讲 验证基本知识

验证是一个涉及药品生产全过程的质量活动，验证工作是质量保证的基础工作和常规工作，是质量管理行政部门的一项常规管理工作。验证工作是企业的一个新型岗位群，企业专职或兼职从事验证工作的人员匮乏。为了有序地开展验证工作，必须实施有效的验证管理。制药企业的验证管理包括确定适当的验证组织机构，设定各级组织机构的职能，选择必需的验证对象，建立实施验证的基本程序以及验证文件的形成、归档，通过验证管理，掌握验证工作的科学规律。

第一节 验证的组织机构及其职能

制药企业应根据本企业的具体情况及验证的实际需要来确定适当的组织机构。一个已运行多年的制药企业，其药品生产及质量管理全过程均建立有明确的“运行标准”，验证工作的重点是考核“运行标准”制订的合理性及有效性，一般由常设的验证职能机构来完成。对于一个新建制药企业或者一个大型技术改造项目，验证工作的目的是确立生产及质量管理的运行标准，有大量的验证工作须在较短时间内完成，因此，就需要成立一个临时性的兼职验证组织机构。

一、 常设验证机构及其职能

制药企业的验证需要协调各职能部门的活动，通常由分管生产、技术、质量管理的企业负责人或总工程师分管验证工作。在厂一级可组成由各部门负责人参加的验证指导委员会，下设一个常设的职能部门来负责验证管理。主管验证的负责人应有一定验证管理经验，对实施GMP验证负责；验证部的工作人员应由生产、技术、质量、工程或其它专业技术人员组成。验证项目的具体实施通常由若干验证小组承担，组长一般由验证部经理指定验证部的某一成员担任，其他组员则来自验证对象的使用部门。

1. 验证指导委员会的职责

验证指导委员会从宏观上进行领导、在技术上指导本企业的验证工作。主要负责验证的总体策划与协调、验证文件的审核批准，并为验证提供足够的资源。

2. 验证管理部门的职责

(1) 负责验证管理及操作规程的制订与修订。

(2) 负责日常的验证管理工作，其中包括：日常验证计划、验证方案的制订和监督实施，日常验证活动的组织、协调。

(3) 参加企业新建和改进项目的验证及新产品生产工艺的验证。

(4) 验证文档管理。

3. 验证小组的职责

验证项目实际上由数个验证子项目组成，由数个验证组共同实施完成。不同的验证小组按照经过批准的验证方案，承担不同的子系统或设备的验证实施、验证资料收集工作。例如，制药用水处理系统各项目的验证则由设备验证小组、工艺验证小组等共同实施完成。

二、 临时验证机构及其职能

临时验证机构一般是根据不同的验证对象而设立的。如对一个大型的技术改造项目，有大量的验证工作须在较短时间内完成，就需要成立一个临时性的兼职验证组织机构。又如常规生产中的故障调查及分析也是由兼职验证机构组织实施完成的。

临时验证机构可称为验证领导小组，在人员安排上，主任委员由生产副总经理或总工程师来担任，常设验证机构兼验证办公室工作，而验证管理部门的负责人兼秘书长，设计或咨询单位的专家为顾问，验证领导小组的成员由各车间主任、工程部主管、仓储部主管以及质量管理部负责人组成。

临时验证机构的职能可概括为：制订并审核验证方案、落实验证实施计划、组织员工技术培训，协调企业各部门完成各自的验证计划。

三、 设计咨询单位及其职责

制药企业在新建或技改项目上，聘请设计或咨询单位的资深专家作为工艺验证顾问也是可取的形式，他们在制定和协作实施验证方案时比较切合实际。

他们的职责是：

1. 提供技术方面的咨询服务；

2. 提供验证方案的草案；

3. 协助制药企业实施验证；

4. 保证项目达到基本的设计要求。

在明确设计或咨询单位的职责的同时，制药企业应该意识到本身在验证管理中自始至终是组织者和实施者的主体地位。

四、 制药企业各部门在验证中的职责

制药企业内各主要职能部门在验证中的职责简要概括如下。

1. 质量管理部门

制定验证总计划、起草验证方案、检验方法验证、取样与检验、环境监测、结果评价、验证报告、验证文件管理。

2. 生产部门

参与制订验证方案，实施验证，培训考核人员；起草生产有关规程；收集验证资料、数据；会签验证报告。

3. 工程部门

确定设备标准、限度、能力和维护保养要求，提供设备操作、维护保养方面的培训，提供设备安装及验证的技术服务。

4. 研究开发部门

对一个开发的新产品，确定待验证的工艺条件、标准、限度及检测方法；起草新产品、新工艺的验证方案；指导生产部门完成首批产品验证等。

5. 其他部门

环境监控、统计、培训、安全等部门的工作也需要进行验证。如环境监控部门负责监控厂区环境空气、水源的质量，而质量保证部门负责洁净室（区）的微粒与微生物的监控等。

第二节 验证的分类

为了研究和认证方便，验证一般按验证方式或按验证对象进行分类。

一、 按验证方式分类

（一） 前验证

前验证是指新产品、新设备以及新的生产工艺正式投入生产前，按照设定的验证方案进行的验证。前验证的目标主要是考察并确认设备、工艺的重现性及可靠性，一般适用于产品要求高，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产过程。例如，最终灭菌产品生产中所采用的湿热灭菌工艺、干热灭菌工艺以及除菌过滤工艺，无菌操作产品生产中采用的灌装系统在线灭菌程序应当前验证。

此外，产品的重要生产工序也需要前验证。表1－1列举了不同制剂关键工序的质量特性，前验证时可根据这些质量特性制订相关的验证方案。

表1－1 不同制剂关键工序的质量特性

（二） 同步验证 同步验证是指在生产中运行某项工艺的同时进行的验证，实际上是特殊监控条件下的试生产，同步验证既可获得合格产品又可得到证明“工艺重现性及可靠性”的数据。如泡腾片的生产往往需要环境相对湿度低于20％，此时，空调净化系统是否符合环境设定的要求，可以选择同步验证的方式。

（三） 回顾性验证

回顾性验证是以历史数据的统计分析为基础，以证实某一生产工艺条件适用性的验证。 同前验证的几个批或一个短时间运行获得的数据相比，回顾性验证积累的资料比较丰富，从对大量历史数据的回顾分析可以看出工艺控制的状况，因而可靠性也更好。

回顾性验证应具备以下条件：

1. 一般应有20～30批符合要求的数据；

2. 检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析；

3. 批生产记录应有明确的工艺条件。如以物料最终混合为例，如果没有设定转速，应明确设备型号、转速、混合时间等工艺条件，只有这样，相应批的检验结果才有统计分析价值；

4. 生产过程中的工艺变量必须标准化，并始终处于受控状态，如原料标准、生产工艺的洁净级别、分析方法、微生物控制等。

同步验证、回顾性验证一般用于限菌制剂（如片剂、胶囊剂）生产工艺的验证，二者通常可结合使用。例如在移植一个现成的限菌制剂时，如已有一定的生产类似产品的经验，则可以以同步验证作为起点，运行一段时间，然后转入回顾性验证阶段。经过一定时间的正常生产后，将生产中的各种数据汇总起来，进行统计及趋势分析。系统的回顾及趋势分析常常可以揭示工艺运行的“最差条件”，预示可能的“故障”前景。

（四） 再验证

所谓再验证，系指经过验证的一项生产工艺、一个系统、一台设备或者一种原材料，在使用一个阶段以后而进行的证明其“验证状态”没有发生飘移的验证工作。

再验证主要包括以下几方面的验证：

1. 强制性再验证 指药品监督部门或法规要求进行的验证。如无菌操作的培养基灌装试验。

2. 改变性再验证 指生产过程中由于主客观原因发生变更时进行的验证。如原料质量标准的改变、产品包装形式的改变、工艺参数或工艺路线的改变、设备的改变等。

3. 定期再验证 指对产品的质量和安全起决定作用的关键工艺、关键设备，在生产一定周期后进行的验证。如无菌药品生产过程中使用的灭菌设备、关键洁净区的空调净化系统等。

二、 按验证对象分类

（一） 厂房与设施的验证

1. 厂房验证

厂房验证主要指厂房的性能认定。药品生产过程中的各个工序都可能有不同的厂房要求，例如生产无菌产品的房间内表面是否易于清洁、人流和物流是否避免交叉、工艺设备与建筑结合部位缝隙是否密封等都需要进行认定。此外，洁净室空气洁净度的确认也是厂房验证的主要对象。

2. 公用设施验证

公用设施验证的重点是净化空调系统、工艺用水系统。如净化空调系统的能力认定，可用光散射粒子计数器来监测高效空气过滤器（HEPA）的泄漏；制药用水处理系统应对原水水质、纯化水与注射用水的制备过程、贮存及输送系统进行验证。此外，惰性气体、压缩空气等也需要进行验证。

（二） 设备验证

对药品生产中使用的设备进行验证，其目的是对这些设备的设计、选型、安装及运行

的准确性和对产品工艺的适应性作出评价。验证所得到的数据可用以制订和修订设备操作和维护保养的规程。设备验证包括四个阶段：

1. 设计确认 通常指对拟订购设备的技术指标适用性的认定及对供应厂商的选定。该阶段应考察设备的性能、材质、结构、设备配置的标准化程度以及是否便于维修保养等内容。

2. 安装确认 指设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。安装确认的主要内容包括对设备计量及性能参数、安装环境及安装过程进行确认。

3. 运行确认 为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。运行试验过程中应考察标准操作规程草案是否适用、设备运行参数的波动情况、设备运行的稳定情况、仪表的可靠性等。

4. 性能确认 指通过模拟生产试验确定设备的适用性。在这个验证阶段，考虑因素有：

（1） 验证批次可依据产品及设备的特点确定。一般应做梯度试验和重现性试验，每一参数重复三次；

（2） 对产品物理外观质量的检测，如片面色泽、重量差异等；

（3） 对产品内在质量的检测，如含量、溶出度、均匀度、水分含量等；

（4） 挑战性试验也是一种检验方法，是指在正常设定的生产环境下，设计出运行该设备的最差条件（如压力、速度等），确认设备的稳定性，即在此条件下也能正常运转，生产出正常产品。

（三） 计量验证

计量管理系统是验证工作不可缺少的重要环节，离开了计量和校准，验证的可靠性就失去了基础。设备、仪器仪表和测量装置的准确度是一个变量，这个变量是可以通过校准来加以控制的，验证意味着控制变量。

在日常生产活动中，计量和校准又是过程受控的重要保证因素。需要校准的仪器仪表有：温度计、湿度计、压力表、电导仪、定时器、报警装置等，一些在实验室里所用的仪器也要校准，如天平、色谱仪、质谱仪、pH仪等。

（四） 生产过程验证

1. 生产环境

生产环境的验证应按生产要求的洁净级别对室内空气中的尘粒和微生物含量、温度、湿度、换气次数等进行监测。对洁净室所使用的或交替使用的消毒剂也应进行消毒效果验

证。

2. 生产设备

生产设备包括单机设备验证、生产联动线验证、设备清洗效果验证等。可以结合产品工艺选用设备运行确认、性能确认方式。

3. 质量控制方法

质量控制方法的验证内容包括产品的规格标准和检验方法的确定。对检验方法验证的内容则包括对检验用仪器性能试验、精密度测定、回收率试验、线性试验以及排除辅料干扰的选择性试验。只有采用通过鉴定的可靠的质量控制方法检验才能证明生产过程的有效性和重现性。

4. 工艺条件

在药品生产过程中，凡可能对产品产生影响的关键工艺都应经过验证。验证的工艺条件要模拟实际生产中可能遇到的条件（包括最差条件），如混合、制粒工艺的湿度条件、大容量注射剂灌装工艺的洁净度条件等。验证应重复一定次数，以保证验证结果的重现性。

5. 清洗工艺

清洗工艺验证是指清洗工艺对设备或工具清洗有效性的验证。验证可通过目测、化学检验及微生物检验等方法来证实所有与药品直接接触的生产设备及容器的清洁程度，其清洁效果的评价标准有：

（1） 接触药品的设备表面残留量少于日剂量的千分之一；

（2） 接触药品的设备表面污染量少于10ppm；

（3） 不能有可见的残留痕迹。

6. 物料

物料的验证除确认物料质量标准应符合法定标准及企业内控标准外，还应对供应商的工艺、管理质量做出评估及确认。

（五） 产品验证

产品验证是证实某一工艺条件是否能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品，并根据验证的结果制订、修订产品的工艺规程。

产品工艺变更，尤其重大生产工艺变更时必须取得药品监督管理部门的批准。申报产品工艺变更时必须上报产品工艺变更验证材料，其内容包括：

1. 产品质量的均一性、稳定性；

2. 工艺参数设计的合理性、准确性；

3. 生产过程控制方法与手段的可靠性；

4. 设施、设备与物料的适用性。

（六） 计算机系统的验证

计算机系统的验证，是指用于控制生产过程、监控质量的数据系统验证，验证目的是证实该系统运行的可靠性和重现性。计算机系统的验证内容包括硬件和软件两部分。硬件是指计算机主机、外围设备（处理机等）以及相关的生产设备或质量控制设备，软件是指计算机的输入输出过程和“数据处理”过程。

第三节 实施验证的程序

我国GMP（1998年修订）第五十九条规定：“应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。”明确阐明了实施验证的程序。

一、 实施验证的必要条件

1. 企业必须具备GMP基本条件 药品质量管理的实践证明，GMP是保证药品质量最基本的管理标准。在人员、设备、环境等条件偏离了GMP的标准时，产品质量保证就失去了基础，企图用有限次数的验证试验去证明工艺的可靠性和重现性将没有任何实际意义。因此，GMP是实施验证的必要条件，也就是说，不具备GMP基本条件的制药企业无法进行有效的验证。

2. 不能用反证法 按照统计学的原理，在对产品无菌要求高，污染品所占比例小的情况下，无菌检查存在极大的局限性。因此，灭菌工艺、无菌灌装工艺验证必须按前验证的要求做，而不能采用成品无菌检查的结果来反证灭菌工艺和无菌灌装工艺的可靠性。同样，固体制剂关键工序也不宜只用最终成品含量测定结果来反证工艺的合理性和可靠性。

3. 回顾性验证应用的条件 回顾性验证应以相对稳定的工艺作为它的先决条件。只有相同工艺条件下获得的各种数据才可以使用，其批数一般应超过20批，不得少于6批。

二、 验证的基本程序

1. 制定验证总计划

制药企业的验证总计划是指导一个项目或某个新建工厂进行验证的纲领性文件。制定验证总计划应以我国GMP为蓝本、参照欧美国家的GMP制定。

验证总计划应由验证指导委员会制定，其内容一般包括验证对象、验证目标及合格标准、组织机构及其职责、相关验证文件(如厂房验证指南、制药用水系统验证指南、湿热灭菌程序验证指南等)、验证进度计划等。

2. 提出验证项目

验证项目是验证总计划的子系统计划，一般由企业各职能部门提出，如生产设备验证项目由生产车间提出，生产工艺变更验证由技术部门提出，公用工程验证项目由工程部门提出，检验方法验证项目由质量检验部门提出。验证总负责人批准后立项。

3. 制定验证方案

制定验证方案有两种方式：一种方式是由设计单位或委托的咨询单位提供草案，经制药企业的验证委员会讨论、修订后会签。另一种方式是由提出验证项目的部门起草，由质量保证部门及项目相关部门会签。

不同的验证对象应制定不同的验证方案，如设备验证方案、环境验证方案、介质确认方案、生产过程验证方案、产品确认方案等。验证方案的内容有验证范围、验证目的、实施验证的人员、测试方法、实施验证所需要的条件（人员、设备、仪器、物资等）、合格标准、漏项和偏差等。

4. 组织实施

验证小组是验证方案的实施者，其成员来自几个相关职能部门、并事先经过验证培训。验证小组应严格按验证方案分工实施，验证的原始记录应及时、清晰并有适当的说明。验证过程中必然会出现一些没有预计到的问题、偏差，甚至出现无法实施的情况，这种情况称为漏项。漏项应作为验证的原始记录在记录中详细说明，并作为验证方案的附件，附在验证报告中。

5. 验证报告

验证报告是一份由验证实施记录所组成的文件。当某一系统(项目)的所有验证活动完成后，应同时完成相应的验证报告。一份验证报告的内容包括：

(1) 简介 简要描述验证对象概况、验证的目的及内容。

(2) 验证文件 将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引。

(3) 验证人员及职责 说明参加验证的人员及各自的职责。

(4) 该验证方案依据的合格标准 说明该验证方案依据的参考资料，如药典标准或通用标准(如洁净区的级别)，应注明标准的出处。

(5) 验证的实施情况和结果 说明验证试验的实施情况和主要结果（附验证原始记录）。

(6) 偏差及措施 总结验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。它们是制订常规生产操作规程的重要背景资料。

(7) 验证结论 明确说明验证对象是否通过验证并能否交付使用。

三、 设定验证合格标准

实施验证必须设定适当的验证合格标准，它是企业质量定位的基础。在设定标准时，应遵守以下几个原则：

1. 凡是我国有法定标准的应选用法定标准。如注射用水的细菌内毒素、化学指标、注射剂的澄明度、片剂的片重差异等；

2. 国内尚无法定标准可选用国际通用标准。如国际制药行业公认，非最终灭菌注射剂3批通过3000瓶培养基的灌装试验，每批染菌率必须低于0.1％（置信度95％），可作为本企业设定验证标准的参考依据。

3. 对既无国内法定标准，又无公认的国际标准可参照时，应慎重地从全面保证质量的观念出发，选定合理的标准。如大容量注射剂灭菌前的微生物污染限度、管路在线清洗剂的残留量等。

第二讲 制药企业的文件体系与管理

第一节 概述

制药企业实施GMP需要标准化工作的支持，必须按照科学及标准化的管理模式制订出企业的GMP实施细则，规范企业的一切活动。企业的GMP实施细则是通过各种管理软件体现出来，软件是指先进可靠的生产工艺、严格的管理制度、文件和质量控制，是以文件的形式为依托。制药企业的文件是指一切涉及药品生产和管理的书面标准和实施中的记录，是质量保证体系的基本部分，涉及GMP的所有方面。

一、建立完善的文件体系的作用

建立完善的文件体系对于制药企业是一个重要的工作，完善的文件体系是企业GMP软件的基础，贯穿于药品生产管理的全过程。建立完善的文件体系是企业从传统的人治到符合现代管理精神的法治的变革，药品生产全过程中的一切行为以文件为准，所有文件均按照GMP标准建立，从无到有，从不完善到完善。从企业管理角度出发，各类文件建立的目的是取代传统的、以口授靠回忆形式来进行管理的模式，企业建立完善的文件体系能达到如下目的：①行动可否进行以文字为准；②一个行动怎样进行只有一个标准；③可以避免语言上的差错与误解而造成的事故；④任何行动后均有文字记录可查，为追究责任、改进工作提供了依据。

完善的文件体系的建立从不同的角度规定了每个人的岗位责任，规定了所有物料从采购到成品形成及售后服务整个过程的详尽要求，让企业每一位员工知道自己应该做什么，怎样去做，什么时候在什么地方去做，这样做的依据是什么，能达到什么结果。制药企业建立完备的文件系统，不但可以避免因口头传达指令引起的生产管理失误，而且能使管理走上程序化、规范化，使产品质量和服务质量有了切实保证。二、制药企业文件的类型 制药企业的文件很多，用于生产控制的各类文件上千种，大体归类可分为标准类和记录（凭证、卡）两大类。 （一）标准类文件

标准类文件根据标准的不同可分为下列三种：

1．技术标准文件 是由国家、地方、行业及企业所颁布和制订的技术性规 范、准则、规定、办法、标准和程序等书面要求。技术标准文件包括了产品工艺规程、质量标准、验证方案等，如药典规定的注射用水质量标准。

2．管理标准文件 是指企业为了行使生产计划、指标、控制等管理职能， 使之标准化、规范化而规定的制度、规定、标准、办法等书面要求，如操作人员的卫生制度、原辅料的取样制度等。

3．工作标准文件 是指以人或人群的工作为对象，对工作范围、职责、权限以及工作内容考核等所提出的规定、标准、程序等书面要求。工作标准文件包括了岗位责任制、岗位操作法、标准操作规程（SOP）等。

（二）记录与凭证类文件记录类文件是反映实际生产活动中标准情况的实施结果，报表、台帐、生产操作记录等；凭证是表示物料、物件、设备、房间等状态的单、证、卡、牌等，如产品合格证、半成品交接单等。根据现代制药企业实际状况，记录类文件大体上可分为五大类，即生产管理记录、质量管理记录、监测维修管理记录、销售记录、验证记录，其中生产管理记录包括了物料管理记录、批生产记录以及批包装记录。

第二节 制药企业的文件制定与管理

一、编制文件的有关规定

制药企业的文件是质量保证体系的基本组成部分，涉及GMP的所有方面，因而制药企业文件的编制必须以GMP要求为准则，制定出适合企业发展的各项文件。企业在编制文件时应能注意以下几个要求：

1．文件应具规范性，文件标题应明确，能清楚陈述本文件的性质，确切标明文件的性质，以便与其他文件相别。文件的文字用语要规范、简明、确切、易懂，避免用含糊的

词，编写顺序有逻辑性。

2．文件内容要做到合法性，符合国家对医药行业的有关法律、法规、法令及GMP的要求，不得与药事管理的相关法规相抵触。使用的文字应确切、易懂、简练，；指令性的内容必须以命令式方法写出。这是最基本的要求。

3．文件要具有可操作性，文件规定的内容要适合企业的实际情况，企业经过努力是可以达到的。

4．各类文件应有统一性，有便于识别其文本、类别的系统编码和日期、该文件的使用方法、使用人等，便于文件的查找。文件表头、术语、符号、代号、尺寸、打印字体、格式等要求统一，文件与文件之间相关内容统一。

5．如需在文件上记录或填写有关数据，则在文件格式设计时应留有足够空间，以便于填写内容；在文件各项内容之间，也要有适当的空隙；每项标题内容应准确。

6．为了保证文件的严肃与准确性，文件的制订、审查、批准责任人均应在文件上签字。文件不得使用手抄本，应按要求统一使用打印本，以防差错。

7．文件中各种工艺技术参数和技术经济定额的计量单位，均应按国家规定采用国际计量单位。

8．原辅料、中药材、成品名称应以中华人民共和国药典或国家食品药品监督管理部门批准的法定名，适当附注商品名或其他通用别名。

9．文件应具改进性，在使用过程中不断完善、健全文件系统，定期对文件进行复审、修订。

作为文件体系中的一大类，记录与凭证类文件在实际操作中应做到： （1）一致性：记录的内容与标准相一致，关键数据一定要在记录中反映出来。 （2）合理性：根据填写数据的字符类预留足够位置；根据操作程序的先后，安排填写数据。

（3）负责性：每项操作均需有操作者签名，关键操作还应有核对人签名。 （4）明示性：管理标准、操作标准与记录相结合。 二、参与文件制定人员的要求

为确保各种文件制定的科学性、准确性及合理性，企业应建立负责GMP文件起草的组织机构，挑选合格的文件制定人员。 （一）文件起草人员

文件的起草主要由文件使用部门负责，文件起草人员必须具备良好的业务素质，接受过全面的GMP教育，有较强的实践工作经历，有一定的管理、合作、协调能力。制药企业的文件起草人员往往是来自于生产技术部门、质量管理部门、销售部门的业务与管理精英，根据GMP中对人员素质的基本要求，文件起草人员应具备以下几点基本素质：

1．需经过GMP学习和培训，了解、掌握GMP的要求。 2．能熟悉本专业的技术和管理，实践经验丰富。 3．掌握文件撰写基本要求。 （二）文件审核人员

文件草稿拟定完毕后应根据文件的重要程度，由相关部门进行审核，对于审核人员的基本素质要求是：

1．经GMP学习和培训，掌握、熟悉GMP的要求。

2．熟悉本专业的技术要求和管理要求，敢于管理、善于协调。 3．掌握文件制定的要求。

4．有能力对文件的内容和形式审查结果负责 （三）文件批准人

普通文件由相应职能部门批准，报QA备案；重要文件需由QA负责人批准；文件如涉及生产线，则需由总工程师或企业技术领导批准。对于文件批准人员的基本素质要求是：

1．经GMP学习、培训及其他相关学习、培训，熟悉GMP要求。 2．懂技术、懂管理、敢管理，勇于承担责任。 3．具权威性，有平衡、协调能力。 4．具有产品质量高标准及持续改进的观念。

5．具有规范化、标准化、科学化管理的概念和不断提高管理水平的观念。 6．有能力对批准的文件负责 三、制定程序

一个制药企业的文件体系是由一个个文件组成，每个文件的制定都是由文件的起草、审核、批准、生效、修订和废除等程序组成。（一）文件的起草

在建立企业GMP文件起草组织机构后，根据文件的适用对象，由使用部门负责起草文件，文件的起草人可为部门主管、工段长或工艺员。起草时起草人可与部门员工进行讨论，听取意见，总结后编写；检验操作文件可由检验员起草。

编写时应明确最终那个岗位使用此文件。（二）文件的审核与批准生效

文件只有经过批准方可生效。文件由使用部门起草后，按文件制定的有关规定将文件初稿交由企业的QA初审，分发至与文件相关的部门审核并提出审核意见，再由QA汇总转至起草部门进行调整。最终所写文件如只是普通文件，由相应职能部门批准生效，报QA备案；事关产品质量的重要文件由QA负责人批准生效；文件如涉及全生产线，则需由总工程师或企业技术领导批准生效。如具体来分类，质量管理文件可由总经理批准，其他文件可由分管相应部门的副总经理批准；质量标准、工艺规程、批记录（空白）、验证文件等由质量管理部门经理批准。（三）文件的修订与废除

为适应生产发展需要，文件应定期审阅，及时修订，并按文件的修改、撤销程序办理，文件修改、审阅、批准程序应与制订时相同。技术标准文件根据经济和技术水平的发展需要，每隔2～3年修订一次；规格标准文件应按最新出版的国家药典或其他法定规格进行及时修订。文件一经修订，该文件的相关文件(或记录、报告、表格等)也应作相应的修订。

1．文件需进行修订的条件 当出现以下几种情况时通常应考虑对文件的修订： （1）法定标准或其他依据的文件更新版本导致标准有所改变； （2）新设备、新工艺、新厂房的实施；

（3）物料供应商变更，认为有必要修订标准文件； （4）产品用户意见或回顾性验证的结果说明应修订文件。

2．修订的程序 当有关文件使用部门根据需要对文件进行修订时，修订部门应先填写文件修订申请，写明修订文件名称、编码、修订原因，经质量管理部门批准后按文件制定程序修订。文件由起草人修订，附文件修订说明。修订格式是“及原文件的第几项修为„„„；增加„„„”等等。

3．文件的废除 文件的废除由有关部门提出书面申请，交QA部门审核，由总工程师或企业技术领导批准。经批准同意废除的文件，应由QA部门书面通知有关部门，在分发此通知的同时，要收回被废除的文件，使其不得在工作现场出现。 （四）文件的印制发放

文件的印制应由专人（档案室人员）负责，其他人员不得随意复印。文件按需分发部门数复印相应的份数，并使用专用复印纸或在复印好的文件上做标记，以便能与私自复印的文件区分开。文件发放时按要求发放，并应履行签发手续，有文件发放记录，发放人、接到人均需签字。

文件的保存要做到不论是工作现场的文件还是存档的文件都应有专人妥善管理，借阅时需登记。存档的文件应由档案室人员保存在符合档案保存要求的房间内。档案室内所有文件、资料、记录应分类存放，并有记录。各部门每年将各自的新版文件、资料、记录等收集整理后，送档案室存档。产品有效期的检验记录、批记录、销售记录等保存至有效期后一年即可销毁。

（五）文件的回收与销毁

在新版文件发放的同时，旧版文件已过时失效，应立即回收，不得在工作现场出现。回收文件时应按发放记录回收，一份也不能少。回收时应履行签发手续，有文件回收记录，回收人、交接人均需签字。文件的销毁由专人负责，销毁文件、记录时应有监督人及销毁记录，除留一份备查外，旧版文件收集全后统一销毁，检验记录、批记录、销售记录等每年一次统一销毁。

四、文件的格式与编码

（一）文件的格式

按照文件制定基本要求，文件应有统一的格式，并制定成标准文件，企业所有起草和修订文件时必须服从这统一格式标准。

企业GMP文件表头可采用各种格式，但其内容至少应包括：题目、编码（号）、制定人及制定日期、审核人及审核日期，批准人及批准日期，颁发部门、生效日期、分发部门。常见文件表头格式有以下几种：

例四

文件正文的第1.2.3.点可根据文件的需要列上目的、原则、适用范围、职责、定义、标准依据等条款，然后再写文件的内容。

文件编排格式各企业可有自己的编排格式，但必须统一并用文件规定。

（二）记录类文件格式

记录类文件首页多数在首页表格上方标上企业名称或企业标志，表格名称在表格正上方，编码在左上角或右上角；也有编码在左上角，修订号在右上角的；总之，形式可以多样，但全企业要统一并以文件规定。

例一

BF6005 设 备 日 志 Rev.02

例二

××制药公司

MF3201-00 职工培训记录

（二）文件的编码

每一个文件，不管是标准类文件还是记录类文件，均应有一个与之相对应的独一无二的能够识别其文本、类别的系统编码。

1．编码的原则 在文件编码工作中应遵循如下原则：

（1）系统性：统一分类和编码，最好是按照文件系统来建立编码系统；

（2）准确性：文件与编码一一对应，做到一文一码，一但文件撤销，此文件编码也随之作废，不得再次使用；

（3）可追踪性：制订编码系统规定时应能保证文件的可追踪性；

（4）识别性：制定编码系统规定时，必须考虑到其编码能便于识别文件的文本和类别； （5）稳定性：文件编码系统一但确定，不可轻易变动；

（6）相关一致性：文件一但经过修订，必须给予修订号，使修订文件有新的编码，同时对其相关文件中出现的该文件编码进行修订。

（7）发展性：制订编码系统规定时，要考虑企业将来的发展及管理手段的改进。2．文

件编码系统文件编码由四个部分组成，每一部分由各自相应的字母或数字代替，字母、数字的位数根据企业自身情况而定。凡符合要求的原辅料、包装材料进厂，应由仓库管理人员统一分类编号，分类编号应统一编制。文件编码必须考虑到可随时查询文件的演变历史。

文件类别------部门-------流水号-------版本号 xx xx xxx xx 部门┄┄文件类别┄┄流水号┄┄版本号 xx xx xxx xx

文件编码系统风格各异，举例如表2—1、2—2、2--3：

表2--1文件起草部门代码表

表2--2文件类别代码表

表2--3质量标准中物料分类代码表

第三节 生产管理文件

产品质量是在生产过程中制造出来的，加强药品生产管理类文件的制定与管理，有助于提高产品质量，保证人民的用药安全。

一、生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程(SOP) （一）生产工艺规程

是指为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件，是下达生产指令的主要依据，具有产品专属性。原料药的工艺规程应按每个产品分别编制，制剂的工艺规程除可按产品编制外，也可按剂型(或单元操作)编制有关工艺操作的工艺规程，阐明生产过程中的共性规定，再按具体品种的技术要求写成产品工艺规程或产品工艺卡片，或按品种将工艺规程和岗位操作的内容结合，设计成工艺规程、操作要求和生产记录为一体的产品生产记录表，作为生产活动和原始记录的凭证。凡正式生产的产品都必须制订生产工艺规程，生产工艺规程由企业技术管理部门组织专业人员编写，经QA负责人审核，企业负责人批准后颁布执行，起草人、审核人、批准人均应签字并注明批准日期和实施日期。生产工艺规程的修订时间一般不超过5年，修订稿的编写、审核、批准程序与制订时相同。当生产工艺需要变动时，应由有关部门提出书面报告，按制订程序审批生效并记录。

附：工艺规程主要内容 （1）原料药工艺规程 ①产品名称及概述；

②原辅材料、包装材料规格及质量标准；

③化学反应过程(包括副反应)及生产流程图(工艺及设备流程，包括该工艺操作所需的净化级别)；

④工艺过程(包括工艺过程中必须的SOP名称以及需验证的工艺过程及说明)； ⑤生产工艺和质量控制检查(包括中间体检查)，中间体和成品质量标准； ⑥技术安全与防火(包括劳动保护环境卫生)；

⑦综合利用(包括副产回收品的处理)与“三废”治理(包括“三废”排放标准) ⑧操作工时与生产周期； ⑨劳动组织与岗位定员；

⑩设备一览表及主要设备生产能力(设备包括规格型号)； ⑩原材料、动力消耗定额和技术经济指标；

⑩物料平衡(包括原料利用率的计算)；

⑩附录(有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等)； ⑩附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。 （2）制剂工艺规程 ①产品名称、剂型、规格； ②处方和依据； ③生产工艺流程； ④操作过程及工艺条件；

⑤工艺卫生和环境卫生(包括对净化级别要求)； ⑥本产品工艺过程中所需的S0P名称及要求；

⑦原辅材料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项； ⑧中间产品的检查方法及控制；

⑨需要进行验证的关键工序及其工艺验证的具体要求； ⑩包装要求、标签、说明书(附样本)与产品贮存方法及有效期；

⑩原辅材料的消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法； ⑩设备一览表、主要设备生产能力； ⑩技术安全及劳动保护； ⑩劳动组织与岗位定员；

⑩附录(常用理化常数、曲线、图表、计算公式及换算表等)； ⑩附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。 （二）岗位操作法

岗位操作法是指经批准用以指示生产岗位的所有操作，包括设备、仪器、物料、产品等工作而制定的书面规定，凡正式生产的产品都必须按岗位操作法生产。岗位操作法由车间技术人员组织编写，经生产部技术负责人批准，报企业QA备案后执行。岗位操作法的修订期限一般不超过2年，如遇有变动时，应及时修订，修订稿的起草、审核、批准程序与制订时相同。

附：岗位操作法主要内容 （1）原料药岗位操作法： ①岗位操作法名称；

②编号、颁发部门、生效日期；

③所属产品名称、岗位名称； ④本岗位化学反应及副反应；

⑤原材料、上工段中间体名称、规格、每批投入量及性能； ⑥生产操作方法与要点(包括停、开车注意事项)； ⑦重点操作的复核制度，以及防止混药、差错的注意事项； ⑧工艺卫生和环境卫生，以及防止污染的注意事项；

⑨主要设备或器具的名称、规格要求以及其维护、使用与清洗； ⑩安全防火和劳动保护； @异常现象的报告及处理；

⑩中间体(本岗位制成品)质量标准； ⑩度量衡器的检查与校正； ⑩综合利用与“三废”治理；

⑩本岗位物料平衡及收率的指标与计算； ⑩附录(有关理化常数、计算公式、换算表等)； ⑩附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。 （2）制剂岗位操作法： ①岗位操作法名称；

②编号、颁发部门、生效日期；

③所属生产车间名称(如必要，指明产品名称)、岗位名称； ④原辅材料、上工段中间产品名称、质量标准、性能及每批使用量； ⑤生产操作方法及要点；

⑥重点操作的复核制度，以及防止混药、差错的注意事项； ⑦工艺卫生与环境卫生，以及防止污染的注意事项；

⑧主要设备或工器具的名称、规格要求以及维护、使用与清洗及检查 ⑨安全防火和劳动保护； ⑩异常情况的报告及处理； ⑩本岗位制成品的名称及质量标准； ⑩度量衡器的检查与校正；

⑩本岗位的物料平衡、技术经济指标及其计算； ⑩附录(有关理化常数、计算公式及换算表等)；

⑩附页(供修改时登记批准日期、文号和内容用)。 （三）标准操作规程(SOP)

SOP是指经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法，也可作为组成岗位操作法的基础单元。SOP包括生产操作、辅助操作以及管理操作规程(SMP)。企业可根据产品或岗位的操作需要制订SOP或岗位操作法，只要能满足生产和质量管理的要求，不强求岗位操作法或SOP的名称或数量。SOP的编制不仅局限于直接从事药品生产的重要岗位，而且还应包括其它影响药品质量的相关岗位。S0P的起草、审核、批准程序同岗位操作法。一般修订期限不超过2年，如遇有变动时，应及时修订，修订稿的起草、审核、批准程序与制订时相同。

附：SOP主要内容 ①操作名称：

②编号、颁发部门、生效日期；

③所属生产(或管理)部门、产品、岗位、适用范围； ④操作方法(或工作方法)及程序；

⑤采用原辅材料(中间产品、包装材料)的名称、规格； ⑥采用工器具的名称、规格及用量； ⑦操作人员；

例标准操作程序样张

进入100，000级结净区的更衣标准操作程序

1、目的

建立一个进入100，000级洁净室的更衣标准操作程序，供进入洁净区人员统一操作并正确更衣，保障洁净室不受人员的污染。 2、范围

凡进入100000级洁净室的人员，包括生产操作人员、维修人员及管理人员。 3、责任

凡进入100，000级洁净室的人员均应对执行此操作程序负责，班组长及班质管员负责监督检查，车间及质量管理部质管员负责抽查执行情况。 4、更衣操作程序 4、1放下自已的物品

4、1、1进入生产车间门口，在雨伞架上放下雨伞，把提包之类个人物品入自己的更衣柜内，脱去大衣等。

4、1、2在拖鞋架上取出自己的拖鞋脱去家居鞋，穿上拖鞋，家居鞋放入鞋架规定位置上。

4、2上楼

4、2、1上楼至二楼更衣室，用手推开更衣室门，进入更衣室。 4、3换工作鞋

4、3、1坐在横凳上，面对门外，脱去拖鞋，弯腰，用手把拖鞋放入横凳下规定的鞋架内。

4、3、2坐着转身180 ，背对外门，弯腰在横凳下的鞋架内取出自己的工作鞋，在此操作期间注意不要让双脚着地；穿上工作鞋，趿上鞋跟。 4、4 脱外衣

4、4、1 走到自己的更衣柜前，用手打开更衣柜门。 4、4、2脱去外衣，挂入更衣柜内，随手打开更衣柜门。 4、5 洗手

4、5、1走到洗手池旁。

4、5、2用手肘弯推开水开关，伸双手掌入水池上方开关下方的位置，让水冲洗双手掌至腕上5cm 。双手触摸清洁剂后，相互摩擦，使手心、手背及手腕上5cm的皮肤均匀充满泡沫，摩擦约10秒钟。

4、5、3伸双手入水池，让水冲洗双手，同时双手上下翻动相互摩擦，使清水冲至所有带泡沫的皮肤上，直至双手掌摩擦不感到滑腻为止。 4、5、4翻动双手掌，用眼检查双手是否已清洗干净。 4、5、5用肘弯推关水开关。

4、5、6走到电热烘手机前，伸手掌至烘手机下8cm-10cm地方，电热烘手机自动开启，上下翻动双手掌，直到双手掌烘干为止。 4、6 穿洁净工作服

4、6、1用肘弯推开房门，走到洁净工衣柜前，取出自己号码的洁净工作服袋。

4、6、2取出洁净工作衣，穿上，拉上拉链。 4、6、3取出洁净工作裤，穿上，拉正。

4、6、4走到镜子前，取出洁净工作帽，对着镜子戴帽子，注意把头发要全部塞入帽内。

4、6、5取出一次性口罩带上，注意口罩要罩住口鼻；在头顶位置上结口罩带。

4、6、6对着镜子检查衣领是否已翻好，拉链是否已拉至喉部，帽和口罩是否已戴正。 4、7 手消毒

4、7、1走到自动酒精喷雾器前，伸双手掌至喷雾器下10cm左右处。 4、7、2喷雾器自动开启，翻动双手掌，使酒精均匀喷在双手掌上各处。 4、7、3缩回双手，酒精喷雾器停止工作。 4、7、4挥动双手，让酒精挥干。 4、8 入洁净室

4、8、1用肘弯推开洁净室门，进入洁净室。 二、生产记录

药品生产应有完整的生产记录，应根据生产工艺规程、工序操作要点和技术参数以及制剂各生产工序的特点等内容设计并统一编号。生产记录的设计须经企业生产技术管理部门审定、批准后印制使用，并留样存档。企业应制订生产记录制、修订及审核程序。 （一）记录的填写要求

生产过程中进行生产记录填写时应遵循以下原则：

1．生产记录必须及时填写，不能提前写当成备忘录，也不能过后写当成回忆录，更不能造假记录。

2．字迹整洁，不得使用铅笔填写。

3．按内容逐一填写，不得空格、漏填。如无内容时，用“/”表示。与前项相同的空格不得使用“同上、同前或、、”代替。

4．不得撕毁与任意涂改。不得使用刀片、橡皮及涂改液进行涂改，如确需更改时，在错误地方画横道，保持原字迹清晰可辨，并写上正确的内容及签名。

5．品名应写全称，不得简写、或使用英文字头等代替。

6．人员签名应写明全名，填写日期应注明年、月、日不得点点代替。

7．数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即“4”舍“6”入，“5”留双。 （二）生产记录的管理

1．生产记录的复核 生产记录应分别由生产、技术部门和质量部门指定专人进行复核，复核的内容一般包括：配料、投料、称重过程中的复核情况；生产各工序检验记录；清场记录；中间产品质量检验结果；物料平衡的统计计算；各种状态标志等。

2．批生产记录的整理、审核与保管 ①生产过程的各项记录由车间按批整理后，形

成批生产记录交生产、技术部门审核，然后交质量检验部门审核，最后交质量管理部门终审，并保存；②批生产记录应保留至产品有效期后一年。

（三）岗位操作记录

岗位操作记录是指执行岗位操作法或SOP的记录。岗位操作记录可与岗位操作法或SOP合在一起，便于对照操作要求及检查；也可以表格形式作为执行岗位操作内容填写。以表格形式记录时必须按岗位操作法或SOP要点设计，防止关键操作记录的遗漏，以充分体现操作过程的受控情况及记录的可追溯性。

附：岗位操作记录主要内容 ①岗位操作法或SOP的名称； ②编号、颁发部门、生效日期； ③产品名称、所属部门及本岗位名称； ④本岗位半成品名称及批号、规格； ⑤操作开始及完成时间；

⑥上批清场工作记录、操作人及检查人姓名；

⑦本岗位投入物料的品名、批号、规格、数量、质量情况及来源、投料人及复核人姓名；

⑧本岗位操作过程、工艺条件及参数； ⑨设备的清洗、运转情况；

⑩本岗位半成品(或成品)质控内容及结果，质控人员姓名及报告单编号； ⑩物料平衡及差异情况说明； ⑩特殊情况纪要及注释；

⑩本岗位操作人员、检查人员及岗位负责人姓名。 （四）批生产记录

批生产记录是指每批药品生产各工序全过程(包括质量检验)的完整记录，可全面反映产品工艺规程的执行情况，且具有生产数量及质量的可追溯性。

附：批生产记录主要内容 ①编号；

②产品名称、规格； ③生产批号；生产指令；

④开始生产日期和时间，各工序半成品及成品完成的日期

⑤各工序生产负责人、操作者及检查员姓名； ⑥各工序清场操作记录，操作者及检查员姓名； ⑦各工序采用的原辅料名称、规格、质量及数量； ⑧工艺过程各种关键参数及产出数量； ⑨各工序使用的设备及使用情况；

⑩各工序生产过程质控记录及质控人员姓名； ⑩各工序的物料平衡及评估和说明； ⑩本批产量；

⑩本批产品成品检验记录及报告单号码； ⑩对特殊情况的纪要和注释； ⑩该产品生产负责人签名。 （五）批包装记录

批包装记录是指每批产品的包装工序的操作内容的记录。批包装记录在夺些企业将其与批生产记录合为一起。

附：批包装记录主要内容 ①编号

②产品名称、规格、包装规格； ③生产批号；

④操作开始及完成日期；

⑤上一批清场操作记录(副本)及本次包装清场记录(正本)； ⑥重要阶段操作者和检查者姓名；

⑦待包装产品的数量、计划生产成品量与实际产成量及说明； ⑧包装过程质控记录及质控人员姓名，以及包装完成后的检验核对结果 ⑨包装操作过程，包括设备及包装生产线的使用情况；核对人签名；

⑩使用的包装材料记录，包括印有批号的标签和使用说明书样张及产品合格证； ⑩领、退料及销毁记录及发放、领用、核对人员的签名； ⑩装箱记录，有无并批，并批的批号记录以及本批的零头去向； ⑩包装工序负责人签名。

例记录表样张

（编号） 清场原始记录 （Rev.××）

三、批档案

批档案指每一批物料或产品与该批质量有关的各种必要记录的汇总，产品批档案的建立有利于产品质量的评估以及追溯查考。批档案分为原物料批档案和产品批档案。产品批档案可由批生产相关的记录、质量检验记录及成品销售等相关记录组成。

第二节 批号管理

一、批的定义

在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。每批药品均编制生产批号。批号的划分一定要具有质量的代表性，并可根据批号查明该批产品的生产日期和生产记录，进行质量追踪。表2—4为批的划分原则。

1．固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为—批。如采用分次混合，经验证，在规定限度内所生产一定数量的均质产品为一批。

2．液体制剂膏滋、浸膏、流浸膏等以灌装(封)前经同一台混合设备最后一次混合的药液所生产的均质产品为一批。

二、生产批号的编制方法 （一）正常批号的编制

正常批号是用一组数字或字母加数宇来表示。不同产品的生产批号的表示方式有所差异，抗生素原料产品批号一般为年—月—流水号（或投料日期），实例如20030614批，即2003年6月第14批生产的产品批号。制剂药品的产品批号一般为年—月—日，原料药大部分用流水号。

（二）返工批号的编制

由于在生产实际中还存在返工现象，因而返工产品的批号为年—月—日（代号）或年—月—流水号（代号），括号内为一大写字母，通常采用R。返工批号不变，即年—月—日应与原先批号的年—月—日相同，只是在原批号后加一代号进行区别。返工批号如20040511（R），表示2004年5月11号批为返工批号。

（三）混合批号的编制

在生产过程中，因产量等原因可能会出现混料现象，这时混合批号的编制方法为年年—月—日（代号），如200309104/104---106（R），表示2003年9月104批至106批共3批混为一个批号。

在药品包装上需印有生产日期、生产批号与有效期，其中生产批号应在生产日期之前，生产日期是指产品最后一道包装工序结束的日期。

表2--4批的划分原则

第四节 验证文件

验证文件(Validation Documentation):是有关验证的信息及其承载媒体,是用数据证明产品工艺能力或某一个操作方法(例清洗方法)是否达到预期的效果。验证文件包括标准类的验证文件，如验证技术标准、 验证SMP(标准管理规程)及SOP，也包括了在验证全过程中形成的验证总计划、验证计划、验证方案、验证报告、验证小结、项目验 证总结及其他相关文档或资料。验证文件的媒体可以是纸张、计算机磁盘、光盘或其他电子媒体，照片或标准样品，或它们的组合。对于企业而言，验证文件作用:是验证活动的基础和依据．同时也是实施验 证的证据。

我国GMP(1998年修订)第五十九条规定：“应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。”第六十条规定：“验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。”这两条都涉及到在项目验证全过程中所

形成的验证文件，前一条重点讲步骤，涉及在验证过程中形成的一些文件，后一条重点讲验证文件的组成，强调了验证过程中的数据和分析内容。

验证文件的标识编码原则如上已述，有关验证文件的编码标识的用词有：

VP：表示验证方案(validation protocol)

IQ：表示安装确认(installation qualification)

OQ：表示运行确认(operational qualification)

PQ：表示性能确认(performance qualification)

PV：表示产品验证(product validation)或工艺验证(process validation)

GVR：表示验证总报告(general validation report)

P:表示计划或方案

R:表示报告

S:表示小结

验证文件的起草人员通常是验证组的成员，对验证文件的准确与否承担直接责任，包括文件中的数据、结论、陈述及参考标准。

验证文件的审核范围包括方案批准、检查结果的最终审核和批准，审核

人员通常是专业技术人员及有关部门的负责人，如项目部或合适的专业技术人员对起草的文件初步审核，对验证内容和结论审核，确保文件准确可靠；生产部或工程部负责人的审核，着重在验证试验的可行性，对验证报告和验证小结中的建议与结论的认可；质量部负责人的审核，以保证验证方法、有关试验标准、验证实施过程及结果符合GMP标准和企业内控标准的要求。

第三讲 清洁验证

药品在批生产过程中总会残留若干原辅料和微生物，从而对下批产品产生不良影响，因此在每道工序完成后，对制药设备进行清洗是防止药品污染和交叉污染的必要手段。

清洁是指通过有效的清洗手段将生产设备中残留的原辅料、微生物及其代谢产物除去的方法。从理论上讲，不含任何残留物的清洁状态在实际上是无法实现的。清洁效果的评价是指使设备中各种残留物的总量降低至不影响下批产品的规定疗效、质量和安全性的状态。设备的清洁程度，取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法。对于某一产品和与其相关的工艺设备，清洁效果取决于清洗的方法。清洁规程是以文件形式制定的有效清洗方法，应包括清洗方法及影响清洁效果的各项具体规定，如清洗前设备的拆卸、清洁剂的种类、浓度、温度、清洗的次序和各种参数，清洗后的检查以及生产结束后等待清洗的最长时间及清洗后至下次生产的最长存放时间等。

设备的清洁必须按照清洁规程进行，清洁规程必须进行验证。验证的目的就是通过化学和微生物测试的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备能始终如一地达到预定的清洁标准。

第一节

一、 清洁方法 清洁方法与清洁程序

清洁工艺设备通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式或两种方式的结合。选择清洁方法时应当综合考虑设备的结构与材质、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等因素。

（一） 手工清洁方式

该方式由操作人员持清洁工具按一定的程序清洗设备，根据目测结果确定清洁程度。常用的清洁工具有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪、刷子、尼龙清洁块等。手工清洁方式的特征是：清洗前通常需要将设备进行一定程度的拆卸，并转移到专门的清洗场所。

很多固体制剂的生产设备如制粒机、压片机、胶囊填充机，因死角较多或生产的产品易粘结在设备表面等情况而难以清洁，大多采用人工清洗方式。

（二） 自动清洁方式

该方式由专门的清洗装置按一定的程序自动完成整个清洁过程。自动清洁方式的特征是：只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，即可完成整个清洁过程，亦称在线清洁方式。

某些体积庞大且内表面光滑无死角的设备，残留的物料易溶于水或某种清洁剂，如注射用水贮罐、大容量注射剂的配制系统大多采用自动或半自动的在线清洗方式。清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的

二、 清洁程序

不管采取何种清洁方式清洁设备，都必须制定设备清洁程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。

清洁程序的要点如下：

1. 拆卸 规定设备在清洁前需要拆卸的程度，如制粒机，大容量注射剂、小容量注射剂的灌装机等在清洁前均需要预先拆卸到一定程度。拆卸应制订包括拆卸操作步骤、示意图等内容的拆卸指导文件，以使操作人员容易理解。

2. 预洗 预洗的目的是除去可见的残留物料，为清洗和淋洗等操作创造一个基本一致的起始条件。预洗操作可手持水管或手持高压喷枪，用热自来水或经过滤处理的自来水，持续喷淋机器的所有表面以除去所有可见的残留物料。判断预洗质量的标准是目测不易清洁的部位无可见的残留颗粒。

3. 清洗 清洗是用清洁剂以一定的操作程序除去设备上肉眼观察不到的残留物。操作程序必须明确规定清洁剂的名称、规格、组成、使用浓度、配制该清洁剂的方法。配制清洁剂的水可根据需要采用自来水或纯化水。

清洗是溶剂对残留物的溶解过程，而溶解往往随温度的升高而加快，因此，清洗时必须规定清洁剂的温度范围及控制温度的方法。

为提高清洗效率，可采用多步清洗的方式，往往在两步清洗之间插入一步淋洗操作。 4. 淋洗 在清洗步骤虽然已除去了大部分残留物，但设备上残留的清洁剂中仍然含水、清洁剂和残留的物料。淋洗是用水对设备表面进行充分冲洗，使残留物的浓度降至预定限度以下，自动执行淋洗程序（包括压力、流速、淋洗持续时间及水温）较人工淋洗的效果可靠。为了防止造成新的潜在污染，淋洗水应根据产品的类型选用符合药典标准的纯化水或注射用水。

5. 干燥 除去设备表面的残留水分可防止微生物生长。设备是否需要干燥可根据具体情况决定，如须暴露保存的设备应进行干燥，如设备淋洗后要进行灭菌处理，或是采用

高温、无菌的注射用水淋洗后并保持密闭的设备则不一定要进行干燥处理。

6. 目检 通常经过验证的清洁程序应保证清洁后的设备无可见的残留物。目检如发现残留物，应及时采取纠偏措施。

7. 储存 规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间，以防止再次污染。 8. 装配 应规定将被拆卸部件重新装配的各步操作，附以图表和示意图以利于操作者理解。此外，要注意装配期间避免污染设备和部件。

三、 清洁剂的选择原则

清洁剂的选择原则有以下几点：

1. 清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除；

2. 清洁剂组成简单、成分确切，可运用一般分析手段检测清洁剂的残留情况；

3. 清洁废液有可靠的方法回收或进行无害化处理；

根据这些原则，对于水溶性残留物水是首选的清洁剂，亦可选择一定浓度的酸、碱溶液，但一般家用清洁剂因其组成不详细、质量不易控制，因此不宜采用。

第二节 清洁验证的合格标准

清洁验证是证实对某一台确定设备按清洁程序清洁后是否合格。制订验证合格标准遇到的关键技术问题是如何确定最难清洁物质、最难清洁部位、最大允许残留限度和相应的检测方法。

一、 确定最难清洁物质

一个清洁过程实际上是溶剂对残留物的溶解过程，因此最难溶解的物质的残留量最大，也就是最难清洁的物质。在清洁验证中，可以采取制定最难溶解物质的残留量限度标准来证明设备的清洁效果。

对于一个复方制剂，处方中各种组分的活性成分残留物对下批产品的质量、疗效和安全性影响更大，所以一般将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。当制剂中存在两个以上活性成分时，通常将其中最难溶解的成分定为最难清洁物质。以复方18氨基酸注射液为例，它有18种氨基酸，均为活性成分。其中最难溶解的为胱氨酸，仅微溶于热水，因此可将其确定为最难清洁物质。

二、 确定最难清洁部位和采样点

无论手工清洁方式还是自动清洁方式，清洗过程总是先依靠机械摩擦力和清洁剂对残留物的溶解作用，然后依靠流动的清洗液对残留物的冲击作用，最终实现预定的清洗效果。因此从溶解的化学动力学与流体力学的角度评价，以下几种情况应视为最难清洁部位：

1. 死角、清洁剂不易接触的部位，例如，混合搅拌机中搅拌叶片与轴之间的连接处；

2. 管道内压力、流速迅速变化的部位，例如，有歧管或岔管处、管径由小变大处排气管等；

3. 容易吸附残留物的部位，例如，内表面不光滑处。

显然，采样点应包括各类最难清洁部位。

三、 确定残留量限度

药品生产中，产品不同使用的工艺设备亦不同，因此为清洁验证设立统一的限度标准和检验方法显然是不妥当的。欧美国家采用的确定残留量限度标准的一般性原则，目前已被世界各国普遍接受。我国制药企业可作为清洁验证的内控限度标准。

①分析方法能达到的灵敏度能力；

②生物学活性限度；

③以目测为依据的限度。

其中第③项可作为①、②项限度标准的补充。

（一） 分析方法能达到的灵敏度能力：残留物浓度限度标准（10×10）

残留物浓度限度标准规定：由上一批产品残留在设备中的物质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于10×10。对液体制剂而言，这就是进入下批各瓶产品的残留物浓度。残留物浓度限度（10×10）也可进一步简化成最终淋洗水中的残留物浓度限度为10mg/kg。取10×10为残留物浓度限度的理论依据是高效液相色谱仪、紫外-可见分光光度计、薄层色谱仪等常规实验分析仪器的灵敏度一般都能达到10×10以上。

验证时一般采用收集清洁程序最后一步淋洗结束时的水样，或淋洗完成后在设备中加入一定量的水（小于最小生产批次量），使其在系统内循环后采样，测定相关物质的浓度。

（二） 生物学活性限度：最低日治疗剂量的1/1000

上述推算过程的前提是残留物溶解到下批产品后均匀分配到各瓶／片产品中。而在实际生产中，残留物并不是均匀分布的，可能存在某些特殊表面，如灌封头，残留物溶解后并不均匀分散到整个批中，而是全部进入一瓶或几瓶产品中。在这种情况下上述限度就不适用了，必须为这些特殊部位制定特殊的限度。

依据药物的生物学活性数据——最低日治疗剂量（minimum treatment daily dosage，-6-6-6-6-6MTDD）确定残留物限度是制药企业普遍采用的方法。取最低日治疗剂量的1/1000为残留物限度的理论依据是：不同人群对不同药物产生活性或副作用的剂量存在个体差异，某些患者即使服用较最低日治疗剂量更小的某种药物仍会产生药理反应。根据临床药理学、毒理

学和临床应用的统计和报导，至今尚未见到这种个体差异达到1000倍的报导，也就是说，即使对于某些高敏患者，MTDD的1/1000残留量也不会产生药理反应。因此高活性、敏感性的药物宜使用本法确定残留物限度。

（三） 肉眼观察限度：不得有可见的残留物

清洁规程中都要求在清洁完成或某些步骤完成后目检不得有可见的残留物。虽然这是非常经验化的数据，与个人的视力、照明、设备的尺寸形状和观察的角度等许多因素有关，不可能作为定量、半定量的依据也无法验证，但是目检最简单，而且能直观、定性地评估清洁的程度，有助于发现已验证的清洁程序在执行过程中发生的偏差，可以作为上述定量标准的补充，对于日常监控是有价值的。

（四） 残留物成分不稳定时限度标准的确定方法

上述残留物浓度限度、生物学活性限度方法的合格标准是最难清洁物质的残留量或产品中的活性成分应低于规定的限度，而对活性成分的化学稳定性未加考虑。应该看到，清洗过程中和清洗结束后残留物以薄膜形式，充分暴露在水分、氧气和通常较高的温度下（如需高温清洗和灭菌），其活性成分的化学性质不很稳定，有可能通过化学反应部分转变为其它物质。清洁验证的合格标准自然失去了意义。另一方面，通过化学反应生成的其它物质可能对人体有更大的毒性，则更须严格限制其在后续成品中的含量。因此，残留物成分不稳定时制定限度标准必须考虑这类物质对下批产品带来的不利影响。

四、确定微生物污染限度

微生物污染限度的确定应满足生产和质量控制的要求。如灭菌制剂强调生产过程中降低或消除微生物及热原对注射剂的污染，对葡萄糖、氨基酸产品而言，它们的残留物对微生物生长有利，因此清洁验证的可接受标准确定为残留物小于10×10，最终淋洗水pH必须与原来注射用水一致，杂菌＜25CFU/ml；内毒素＜25EU/ml。又如设备清洗后存放的时间越长，被微生物污染的机率就越大，制药企业应综合考虑其生产实际情况自行制定控制微生物污染的限度及清洗后到下次生产的最长贮存期限。

第三节 采样与采样方法的验证 -6

清洁验证的另一关键技术难题是采样与采样方法的验证。

一、 擦拭采样

1. 采样原则

擦拭采样的原则是选择最难清洁部位采样，通过验证其残留物水平来评价整套生产设

备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来。

2. 擦拭工具

常用的擦拭工具为擦拭棒，为一定长度的尼龙或塑料棒，一端缠有不掉纤维的织物，该织物应能被擦拭溶剂良好润湿。

3. 擦拭溶剂

擦拭溶剂用于溶解残留物，并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和萃取的溶剂可以相同也可不同，一般为水、有机溶剂或两者的混合物。选择溶剂时，应注意保证擦拭采样有较高的回收率并不得对随后的检测产生干扰。

4. 擦拭采样操作规程

（1） 最小采样面积的确定 每个擦拭采样面积应保证擦拭获取残留物的量能用常规检测方法检测。通常设定大于25cm。

（2） 擦拭采样轨迹 取用适宜溶剂润湿的擦拭棒，使棒头按在采样表面上，平稳而缓慢地擦拭采样表面。在改变擦拭移动方向时翻转擦拭棒，用擦拭棒的另一面进行擦拭，擦拭过程应覆盖整个表面。

（3） 擦拭完成后，将采样擦拭棒放入试管，并用螺旋盖旋紧密封，在试管上注明有关采样信息。用同样溶剂润湿的空白擦拭棒作为对照样品放入试管并旋紧密封，送检。

5. 采样验证

采样过程需经过验证。通过回收率试验验证采样过程的回收率和重现性。要求包括采样回收率和检验方法回收率在内的综合回收率不低于50%，体现重现性的多次采样回收率的相对标准差（RSD）不大于20%。

采样验证程序如下：

（1） 准备一块与设备表面材质相同的500mm×500mm的平整光洁的板材，一般为不锈钢板；

（2） 在钢板上划出400mm×400mm的区域，并每隔100mm划线，形成16块100mm×100mm的方块；

（3） 配制含待检测物浓度为0.016%的溶液，定量装入喷雾器；

（4） 将约10ml溶液尽量均匀地喷在400×400mm的区域内；

（5） 根据实际喷出的溶液量计算单位面积的物质量（约1μg／cm）； 22

（6） 自然干燥或用电吹风吹干不锈钢板；

（7） 用选定的擦拭溶剂润湿擦拭工具，按前述擦拭采样操作规程擦拭钢板，每擦一个方块（100cm）换一根擦拭棒，共擦6～10个方块；

（8） 将擦拭棒分别放入试管中，盖上试管盖，加入预定溶剂10ml，加塞，轻摇试管，并放置10min，使物质溶出；

（9） 用预定的检验方法检验，计算回收率和回收率的相对标准差。

擦拭采样能有效弥补淋洗采样的缺点，检验的结果能直接反应出各采样点的清洁状况，为优化清洁规程提供依据。擦拭采样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到采样部位。

二、 最终淋洗水采样 2

1. 采样方法

最终淋洗水采样为大面积采样方法。该方法根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为采样口，分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。

对于残留物难溶于水或干结在设备表面时，可采用淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水（用量必须小于最小生产批量），使其在系统内循环后在相应位置采样，其结果的可靠性要好一些。

2. 适用范围

（1） 适用于设备表面平坦、管道多而长的液体制剂的生产设备；

（2） 适用于擦拭采样不宜接触到的表面，因此对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能采样。

对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。如生产有检查澄明度与不溶性微粒项目的制剂，通常要求淋洗水符合相关剂型不溶性微粒和澄明度的标准。

第四节 清洁验证方案的实施与再验证

清洁验证不是验证某一设备，而是验证某一设备的清洁规程。

一、 清洁验证方案

一般包括验证目的、清洁规程、建立验证小组、确定残留物限度标准、确定采样方法及检验方法、验证报告等内容。

（一） 验证目的

验证××设备（或生产线）按×××清洁规程进行清洗后的清洗效果能否始终达到预定要求。

（二） 清洁规程

待验证的清洁规程应根据设备的结构、产品中物料的性能与特点在验证工作开始前制定。清洁规程应明确清洁方法、清洁工具、清洁剂、清洁时间与相应的清洁程序、待清洁设备的结构以及设备清洁后如何预防再污染的措施等内容。

（三） 验证小组

建立验证小组，列出验证小组成员名单，明确各自的职责，确定相关操作人员的培训要求。

（四） 确定残留物限度标准

确定残留物限度标准的依据，确定该限度标准的计算过程和结果。

（五） 确定采样方法及检验方法

为了能正确评估清洁后污染物的残留量，选择合适的采样方法和正确的检测方法是非常重要的。如选择擦拭采样，由于擦拭速度、擦拭轨迹和擦拭力不能有效地控制等原因，样品采集容易产生较大误差。检测方法的选择应注意其他成分对被检物的干扰及仪器的灵敏度。确定采样方法和检测方法后，必须用示意图、文字等方法指明采样点的具体位置和采样计划，说明采样方法、工具、溶剂，主要检验仪器，采样方法和检验方法的验证情况等。

（六） 可靠性判断标准

为证明待验证清洁规程的可靠性，应规定验证试验必须重复的次数（一般为连续3次），所有数据均应符合限度标准。

二、 清洁验证方案的实施

当清洁验证方案获得批准，即进入了验证阶段。实施验证应严格按照批准的方案执行。实施过程如下：

1. 清洁设备

按照清洁规程执行清洁过程，及时、准确地填写清洁规程执行记录。

2. 采样

采样应由经过专门培训并通过采样验证的人员进行，样品立即贴上标签，封存送检。 3. 检验

检验应按照预先开发并经过验证的方法进行。所用的试剂、对照品、仪器等都应符合预定要求。检验机构出具的化验报告及其原始记录应作为验证报告的内容或附件。

4. 偏差处理

验证过程中出现的偏差均应记录在案，并由专门人员讨论并判断偏差的性质。比如个别检验结果超出限度，必须详细调查原因。有证据表明并结果超标是因为采样或检验失误原因造成，可将此数据从统计中删除，否则应判定为验证不合格。

5. 验证报告

验证报告应包括以下内容：

（1） 清洁规程的执行情况描述，附原始清洁作业记录；

（2） 检验结果及其评价，附检验原始记录和化验报告；

（3） 偏差说明，附偏差记录与调查；

（4） 验证结论

验证结论应在审核了所有清洁作业记录、检验原始记录、检验报告、偏差记录后，方能做出合格或不合格的结论。验证不合格则表明清洁规程存在缺陷，应当根据检验结果提供的数据修改清洁规程，再进行新一轮的验证试验。

三、 清洁规程的再验证

同药品生产工艺过程一样，经验证后的清洁规程即进入了监控与再验证阶段。验证过程中进行的试验往往是有限的，它不能包括实际生产中可能出现的特殊情况，通过对日常监控数据的回顾可以进一步考核清洁规程的科学性和合理性，以确定是否需要再验证或确定再验证的周期。

另外，在发生下列情形之一时，须进行清洁规程的再验证。

1. 改变清洁剂或清洁程序；

2. 增加生产相对更难清洁的产品；

3. 设备有重大变更；

4. 有定期再验证要求的清洁规程。