头孢克肟干混悬剂制备工艺及沉降体积比影响因素研究

头孢克肟干混悬剂制备工艺及沉降体积比影响因素研究

杨戒骄1*, 向莉1, 李双梅2, 杜换妨2(11深圳市人民医院药学部, 深圳市518020; 21石家庄华新制药厂, 石家庄市050091)

中图分类号

TQ 46016; R 978111; R 913

+

文献标识码A 文章编号1001-0408(2008) 10-0765-03

摘要目的:确定头孢克肟干混悬剂的最佳制备工艺并考察其稳定性。方法:通过正交试验考察羟丙基甲基纤维素、黄原胶、十二烷基硫酸钠不同处方量对干混悬剂沉降体积比的影响, 筛选出适当的制备工艺; 通过加速试验对所制制剂进行稳定性研究。结果:最佳工艺为十二烷基硫酸钠、黄原胶、羟丙基甲基纤维素分别占处方量的10%、20%、15%; 所设计的头孢克肟干混悬剂工艺简单、稳定性良好, 各项质量指标合格。结论:本工艺所制备的干混悬剂可达到《中国药典》相关要求。关键词头孢克肟干混悬剂; 沉降体积比; 正交试验; 稳定性

Pre p aration Technolo gy of Cef ixime Sus p ension and the Inf luencin g Factors Sedimentation Volume R atio

YAN G J ie -j iao , XIAN G Li (De p t 1of Pharmac y , s , 518020, China ) L I Shuan g -mei , DU Huan -fan g (Shi j iazhuan g Factor y , Shi j iazhuan g 050091, China )

OBJ EC T IV E :To o p gy of cefixime sus p ension and st ud y it s stabilit y 1M E TH 2

ODS :The effect s of h y yp l g um and sodium laur y l sulfate in different p ro p ortions on t he sedimen 2ABSTRACT

tation volume ratios of p investi g ated b y ort ho g onal ex p eriment s to o p timize t he p re p aration technolo gy 1The stabilit y of t he p re p was st udied b y accelerated test 1R ESUL TS :The o p timum p re p aration technolo gy for cefixime sus p ension was as follows :t he p ro p ortions of sodium dodec y lsulfate , xant han g um , and h y drox y -p ro py l met h y l cellulose (HPMC ) were 10%, 20%, and 15%, res p ectivel y 1The p re p ared sus p ension had sim p le formula and g ood stabilit y , wit h all indexes u p to t he q ualit y s p ecification for sus p ension 1CONCL U SION :The sus p ension p re p ared in accordance wit h t his for 2mula was able to meet t he re q uirement s of Chi nese Pharm aco p oei a on dr y sus p ension 1KEY WO RDS

Cefixime sus p ension ; Sedimentation volume ratio ; Ort ho g onal ex p eriment ; Stabilit y

头孢克肟(Cefixime , 分子式C 16H 15N 5O 7S 2・3H 2O ) 为口服第3代头孢菌素, 抗菌谱广, 对各种细菌产生的β-内酰胺酶具有较强的稳定性。在头孢克肟干混悬剂实际生产中, 由于头孢克肟原料难溶于水, 且处方中助悬剂的配比不当都可致物理学效果不好, 容易产生沉淀。为此, 笔者就该制剂生产工艺中助悬剂的选择、用量对干混悬剂检测项目中沉降体积比的影响进行了探讨。

料公司, 批号:061004) ; 十二烷基硫酸钠(SDS , 天津博迪化工有限公司, 批号:060224) ; 其它辅料均为分析纯, 乙腈为色谱纯, 试验用水为超滤水。

1仪器与试药111仪器

ZSD -2型费休氏水分测定仪(上海安亭电子仪器厂) ; L C -10AD 高效液相色谱仪(日本岛津公司) ; p HS -25型酸度计(上海雷磁仪器厂) ; WD -A 型药物稳定性检查仪(天津药典标准仪器厂) 。112试药

头孢克肟干混悬剂(石家庄华新制药厂生产, 批号:20060405、20060405、20060406, 规格:每包011g ) ; 头孢克肟原料(印度Orchid Chemica 制药公司, 批号:060080) ; 头孢克肟对照品(中国药品生物制品检定所, 批号:130503-200502, 含量:8713%) ; 药用蔗糖(广西东门南华糖业有限公司, 批号:F 06-061202) ; 黄原胶(山东淄博中轩生化公司, 批号:070201) ; 低黏度羟丙基甲基纤维素(HPMC , 安徽山河药用辅

*副主任药师。研究方向:药物分析及制剂。电话:0755-25533018-2986

2方法与结果211正交试验设计

根据沉降体积比预试验, 确定以处方中SDS 量(A , %) 、黄原胶量(B , %) 、HPMC 量(C , %) 、头孢克肟量(D ) 为因素进行

4

L 9(3) 正交试验, 以沉降体积比(F ) 为判断指标优化工艺处方。因素水平及正交试验结果见表1、表2。

表1因素水平表

T ab 1

水平

122. 55Levels and factors

[1**********]0由表2的正交试验直观分析和方差分析结果表明, 因素B 对沉降体积比具有显著的影响, 根据极差数据R B >R A >R D >R C , 再综合考虑其他因素, 最后确定最佳工艺为A 3B 2C 1, 即SDS 占处方量10%、黄原胶20%、HPMC 15%。212制备工艺

取头孢克肟原料适量, 过100目筛; 另取辅料粉碎后分别过100目筛, 按处方量等量递加稀释法加入后全部放入混合机中进行充分混合, 经检查中间体质量合格后, 按规格分装于铝

China Pharmac y 2008Vol. 19No. 10

中国药房2008年第19卷第10期・765・

表2

T ab 2

123456789K 1K 2K 3111222333

0. 8030. 8930. [1**********]3

0. 7470. 9730. 940正交试验结果

123231312

0. 8300. 8670. [1**********]1

0. 8100. 9570. 893Results of ortho g onal test

()

0. 530. 940. 940. 740. 980. 960. 970. 990. 92

稳定性试验

为了考察所选制备工艺所制制剂的稳定性, 笔者对按优选处方所制样品进行了常规温度加速试验[1]。取成品3批, 按市售包装, 在温度(40±2) ℃、相对湿度(75±5) %条件下在加速箱中放置6个月, 分别在试验期间第1、2、3、6个月末取样1次, 按稳定性重点考察项目含量、有关物质、水分、沉降体积比、p H 值检测, 并与零月比较, 结果见表3。

表3样品加速试验结果

T ab 3

Results of accelerated test of sa m p le

有关物质/%时间水分沉降体含量

批号p H 值

零月200604041. 30. 9993. 21

20060405

[***********][***********][1**********]51. 31. 31. 31. 31. 31. 431. 31. 41. 51. 41. 50. 9990. 9990. 9980. 9990. 0. 0. 0. 9990. 9960. 9970. 9890. 9963. 343. 223. 183. 223. 163. 043. 173. 102. 96

塑复合膜袋中, 热封。213含量测定

21311色谱条件与系统适应性试验。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂; 四丁基氢氧化铵溶液(取10%四丁基氢氧化铵溶液25mL , 加水至1000mL , 用10%磷酸溶液调p H 至710) -乙腈(665∶335) 为流动相, 检测波长为254nm , -1

mL ・min , 进样量20μL 。21312测定方法。精密称取适量10g ) , 置于100mL 容量瓶中, min 释至刻度, 摇匀, 滤过, , 加流动相定量稀释并制成每1mL 中含头孢克肟20μg 的溶液, 作为样品溶液。另取头孢克肟对照品适量, 加流动相溶解并定量稀释制成每1mL 中含头孢克肟20μg 的溶液, 作为对照品溶液。精密量取上述2种溶液各20μL , 分别注入液相色谱仪, 记录色谱, 按外标法以峰面积计算含量即得。色谱详见图1。

1月

2月

6月

表3结果表明, 样品经常规温度加速试验6个月后, 水分和含量等仍在《中国药典》质量标准[1]范围内, 说明该工艺下制备的干混悬剂在常规温度条件下贮存稳定。

3讨论

图1结果表明, 样品和对照品具有相似的保留时间, 辅料对头孢克肟无明显干扰。

21313标准曲线的绘制。精密称取头孢克肟对照品制成5、

-1

10、20、30、40μg ・mL 浓度的溶液, 精密量取上述溶液各20μL , 分别注入色谱仪, 以峰面积(Y ) 为纵坐标, 对照品浓度(X ) 为横坐标绘制标准曲线, 得回归方程为Y =2112517683X +25418659(r =019995) 。结果表明, 头孢克肟检测浓度在5～

-1

40μg ・mL 范围内线性关系良好。

21314回收率及精密度试验。按处方比例精密称取、配制头孢克肟原料及辅料制成干混悬剂, 按“21312”项下样品溶液配制方法稀释、测定。结果, 平均回收率为99189%(n =3) 。取同一供试品, 分别于同日及不同日各进样5次。结果, 日内、日间相对标准偏差(RS D ) 为0129%、0134%, 表明本方法精密度较好。

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China Pharmac y 2008Vol. 19No. 10

干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状

物, 临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。其与混悬剂的区别是前者未加入溶剂。因为混悬剂的物理学效果不好, 容易沉淀, 而干混悬剂可以有效的解决这个难题。干混悬剂也属于混悬剂, 加水分散后, 应符合混悬剂的质量要求, 混悬液中的微粒应均匀分散, 不应迅速下沉, 沉降后不应结成饼块, 经振摇后应迅速再分散。黏度对混悬剂稳定性关系较大, 但黏度过大会影响其流变性。

SDS 在处方中具有润湿、渗透、分散性能, 由于难溶性药物一般疏水性强, 而表面活性剂分子中的亲油基团, 可吸附在固体药物表面, 另一端的亲水基因能改善药物的疏水性质, 另外, 能溶解生物膜脂质, 增加上皮细胞的通透性, 从而改善头孢菌素类药物的吸收[1]。另SDS 还有发泡剂的作用, 在进行沉降体积比测定时按要求强力振摇1min 后会产生一定的泡沫, 所用的试管越细, 口径越小, 产生的泡沫在试管中所占比例越高, 泡沫越难快速消除。它影响了对液面的观察, 笔者采用带刻度的比色管加水至规定量, 记下液面高度为初始高度(H 0) , 然后加入干混悬剂按要求操作。静置3h 后量取沉降物的高度(H u ) , 计算沉降体积比即得。

干混悬剂的制备工艺中要达到合格的沉降体积比是技术难点。《中国药典》规定放置3h 时沉降体积比不低于0190[2], 这就对配方中助悬剂的配比提出了较高的要求, 即不但要保证良好的助悬效果, 又要具有流动性。经多次试验, 最后确定黄原胶、HPMC 、SDS 等作为处方中助悬剂。黄原胶作助悬剂最显著的特性是其控制液体流变性的能力, 它即使在低浓度时也可形成高黏度的、典型的非牛顿溶液, 具有明显的假塑性; 即随

中国药房

2008年第19卷第10期

头孢呋辛酯片干法制备工艺条件研究

胡世国*(重庆医药高等专科学校, 重庆市400030)

中图分类号

R 94414; R 978111; TQ 46016

+

文献标识码A 文章编号1001-0408(2008) 10-0767-03

摘要目的:研究头孢呋辛酯片的干法制备工艺条件, 确定制备方法。方法:以颗粒粒度、流动性及成品率为考察指标, 筛选干法制粒的工艺条件, 并进行质量考察和稳定性研究。结果:确定干法制粒三要素分别为液压压力215～3M Pa 、挤压速度15～20r ・

-1-1

min 、加料速度200～300g ・min , 控制压饼厚度1～2mm 。循环干法制粒的合格颗粒(16～30目) 可达90%以上, 休止角约30°, 流动顺畅, 压片成品率约94%, 经加速试验和长期稳定性试验考察, 各项指标符合2005年版《中国药典》相关规定。结论:经筛选后的工艺参数及微调后的处方能适应干法制粒的要求, 产品稳定性优于湿法样品, 工艺重现性良好, 生产周期缩短。关键词头孢呋辛酯片; 干法制粒; 颗粒粒度; 流动性; 成品率; 稳定性

Pre p aration of Cef uroxime Axetil T ablets b y Dr y G ranulation

HU Shi -g uo (Chon gq in g Medical School of Hi g her Learnin g , gq in , )

OBJ EC T IV E :To st ud y t he dr y g ranulatin g t of cef uroxime axetil tablet s so as to

establish t he p re p arative met hod 1M E THODS :Wit h g , y ield as indexes to o p timize t he dr y g ranulatin g technolo gy for cef uroxime axetil tablet s , and conducted on q ualit y and stabilit y of t he sam p les p re 2p ared b y wet p rocess 1R ESUL :o for t he dr y g ranulatin g techni q ue were as follows :h y draulic p res 2

-1-1

sure =215～3M Pa , =15～20r ・min , p owder feed rate =200～300g ・min 1The ext rusion t hickness was cont rolled at 1～2mm 1B y g g met hod , t he p ro p ortion of q ualified g ranules (16～30meshes ) was as hi g h as above 90%, wit h an an g of re p ose of 30°and g ood mobilit y , and t he y ield was about 94%, wit h all indexes in line wit h t he standards s p ecified in Chi nese Pharm aco p oei a (2005edition ) in t he accelerated test and p ermanent stabilit y test 1CONCL U 2SION :The o p timized technolo g ical p arameters and t he mildl y read j usted formulation can meet t he re q uirement s for t he dr y g ranulation met hod , wit h t he stabilit y of t he p roduct su p erior to t hat b y wet met hod , and t his met hod has a g ood re p ro 2ducibilit y and shorter p roduction c y cle 1KEY WO RDS Cef uroxime axetil tablet s ; Dr y g ranulatin g ; Granule size ; Mobilit y ; Yield ; Stabilit y ABSTRACT

头孢呋辛酯属β-内酰胺类抗生素, 结构中存在不稳定的

醇、高热、湿热均有降解的可能。在生产中β-内酰胺环, 遇水、

采用湿法制粒工艺时, 主药在制粒和干燥过程中受湿热影响较大, 极易引起含量下降和有关物质超标[1, 2]。干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、采用干法制粒机压制成饼状或板状后, 再通过颗粒机整粒, 用筛粉机筛选所需粒径的颗粒的一种制剂方法。该法靠机械压缩使粒子间产生结合力, 不需添加任何黏合剂, 适用于热敏性、遇水遇醇易降解药物的制粒, 其关键点是控制好三要素, 即液压压力、挤压速度、加料速度。近年来, 随着干法制粒设备的不断创新, 干法制粒压片法逐渐引起了制

药企业的重视[3, 4]。

本文采用干法制粒压片法制备头孢呋辛酯片, 对干法制粒的三要素进行了筛选, 以颗粒粒度、流动性及成品率为考核指标, 确定了适合于工业化生产的干法制粒压片工艺条件。

1材料111仪器

ZKG -5型干法制粒机(浙江江南制药机械有限公司) ; ZDS 三元旋振筛(江苏张家港市永大化工机械厂) ; ZPS 008旋

转式压片机(上海天翔-建台制药机械厂) ; LB -2B 型崩解时限测定仪(上海黄海药检仪器厂) ; 78X -2型片剂四用测定仪

着剪切速率的增大, 其表观黏度迅速降低, 而且黄原胶还具有触变性和独特的剪切稀释性能。当施加一定的剪切力时, 流体黏度迅速下降。而除去剪切力后, 流体又恢复原有黏度。且这种

[3]

变化是可逆的。HPMC 作为助悬剂, 在增加介质黏度的同时也减少了固体颗粒与分散介质间的密度差, 并使亲水性得到改善, 体系的稳定性得到加强。因为HPMC 在冷水中的溶解过程是比较缓慢的, 故使混悬液能长时间的维持溶胶状态, 所制得的混悬剂具有假塑性流体性质[4]。

*主管药师。研究方向:药剂教学及药品生产。电话:023-65312705。E -mail :husg 1128@1631com

参考文献

[1][2][3][4]

崔福德1药剂学[M ]1第5版1北京:人民卫生出版社, 2006:244～2451

国家药典委员会编1中华人民共和国药典(二部) [S ]12005年版1北京:化学工业出版社, 2005:附录15、1761黄成栋, 白雪芳, 杜昱光1黄原胶的特性、生产及应用[J]1微生物学通报, 2005, 32(2) :461

严瑞喧1水溶性高分子[M ]1第1版1北京:化学工业出版社, 1998:498～4991

(收稿日期:2008-01-07

修回日期:2008-02-26)

中国药房2008年第19卷第10期China Pharmac y 2008Vol. 19No. 10・767・