氨氯地平阿托伐他汀钙片说明书20110919(多达一)
多达一核 准期日2:08年00529月日 改修日期200:80年82月日1 20;90年11月日2;20 1104月年1日2 2;1100年月199
氨日氯平阿地伐托他钙片汀说明书
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【用药品名称 】用通名称氨:氯平地阿托他汀钙伐片 文名英:称mAodilpnie Bsyleat ane dtorvaAsatint CalcimuT abltes 语汉拼音An:lüipding Auotftataig nGa Piian 【成份】 本品复方为制,其剂份为苯磺酸氨氯组地和平托阿他汀钙。伐苯磺酸 氨地平的化学名称氯:3-基乙5--基甲2-(--2氨基氧甲基乙)--4(-氯苯基)21,--4氢-6二甲基3,-5- 啶二羧酸酯吡苯磺酸 盐学结化式构:
分子
式:20H2CClN52O5·6C6O3S H子分:量675. 阿托伐1汀钙的他化学名称:[ R-R(,**)R]-2-(4 氟-苯基) -,-二 羟 -基-(5-1 甲乙基 )-3- 基苯基 -4-(苯胺[基羰)]基1H-吡咯-1--庚酸钙盐2(:)1水合物
三
化结构学:
第式 1页,共 40 页V reison o: N2010911
分子9:(C式3334FHN2O)25Ca·3H2O分 量:子1209.24 【状性】本品 为白色薄衣膜。片 适【应】症多 达一氨(氯平地阿托和他汀伐)用适需于氨氯平地和托伐他汀联合治阿的疗者。患氨 氯地 平、高血压1 氯氨地适用于平高压血的治。可单独疗用应或其它与抗血高药压物合应联用。2、 冠心(病ADC)慢性稳 定心性痛绞 氯氨地适平用慢于性定稳性绞心痛对症治的。疗可独应单或用与它其心抗痛绞药物联应合用。 血 管痉挛心性绞(痛rPnizmealt’s 或 变型心异绞痛 氨)地平氯用适确于或诊疑的可血管痉性心挛痛的绞治疗。单可独应用也可其它抗心与痛 绞物联药合应用。经 血造影证实管冠心病的近期 经管血造证影为冠心实,但病血射分≥数04%且无衰的心患,氨者氯地可平减少心绞 因痛住院风险的以降低冠状及动脉建重术的风险。 和阿托伐 他汀1、 高胆醇血固症 原发性高固胆血症醇者,患括包家族高性固胆血症(杂合醇型子或)混性高脂合血症相(当 于rFedirckso n分法的类I aI IIb和型 患)者,如饮果食疗和其治非药物它治疗疗不满意,应效本用
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1品可治
其疗胆总固醇升高、低密度脂蛋白固醇胆升高载、蛋脂 白B 高升和油甘三升高酯。在纯合子家 族性高固胆血醇患者症阿,托伐汀他钙可与它其降脂法(疗 如DL L血透析法浆) 用合或单使用(独当其无治它手疗时段) 以,低降总胆醇固低和密度蛋白脂固醇胆 2。、 心冠:病 冠病或冠心病等心症(危:糖尿病,症如性状动脉粥样化硬性病等)疾并合胆固高血醇症 或合混型脂血常异的者,本患适品于用降低:非死致心肌梗死性的风、险降致低性死和非死 致卒中的风险性降、低管血重术建风的、 降险低充因性心力衰竭血住而的风院险、降低绞心痛
的 险。 【风格】 (1)5m规/g0 m1(以氨g地平氯阿托/他汀计伐 ;) 2(5mg/2)0m (以氨g地氯平/阿伐托他汀计); 3()mg/40m5(g以氯地氨平/阿托他汀伐计) 。 【用用法量 】在用本品使治高血疗压心或痛绞并高合脂症血时,须考虑到必疗治量的剂体化个根据患 者,对于每一种分成的疗效治果耐和性而受应调相整。氨 氯平(地高压或血心痛)绞
成:人常氨氯通平地治高疗压的起血始量剂 为5gm每,一日次最大剂,为 量1mg,0日每
一。次材小身虚弱、,年老、伴或功肝不能全者患,始剂起为量2. 5mg每日一次;,此量剂也可为 氨地平联氯其它合高抗压药血治疗的物剂。量剂 调整量应据患者个体反根应行进一般来说应。在 7-41 后,以便医生天能针对患够对每者个 量的反剂应出评估。如临床做需要,对在者进患严行监密测的况下情,也可快速以进地行 剂量调。整治疗 性慢定稳或性管痉挛血心性痛的推荐剂绞量是 5-0 m1g,日每一,次老及肝年功能全不 的患者建议使用低剂量治较疗,大多人数有效剂的量为10mg, 每日一次。剂量与反副应【见不良反应 章节】 治疗。冠病的心推荐剂量 5-1为 m0g,每一日。次床研究中临,大多的患数者需要 01gm每, 一日次的剂(见量【临床验】试 )。
儿
童:龄 年-61 7岁儿童患的者,疗治高压血推荐口的剂量服为2.5mg 至 m5,每日g次一。
在儿童者患中尚有 未5g m上剂量的研究以见(临【床验】试 )。
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1阿托伐他
(高脂血症) 汀常用的始剂量起 为10 gm每 日一次剂量。整时间调隔间为 4应周 更长。或本最品剂大为 量80 m g每一日。阿托次他伐每日汀用可量一天内的在任时间何一服次用,不受进并影响餐 对于。血管心件事低危的患治者疗标是目LDL -C4.14 m
疗可选择剂将量整至最大调剂量8 0g/日m以 或04 m 每g一 日本次配品胆用螯合剂治疗。 纯合子酸家族型高性固胆血醇症治疗 的在项由 一64 患例者加的慈参善性用研究药中, 其 中4 6例患有者认确的 DLL受 体息。信 这64例 患的者LDL - 平C下均 21降。本品的%剂量增可 至80mg 日。/ 于对纯合型家子性族高胆固醇症血患,者本的推荐品剂量 是01~80mg /。阿日托伐他汀钙应 为其它降脂治作措施(如疗L D L血透析浆法)的辅治疗。或助当这无治些条疗时,件本品可单 使用。 独肾功不全能者患用药剂量肾脏 疾病既会不本品对血的浆浓产生度影响,也会对其降不效脂产果影生,响以无需调所整 剂。 多量一 本达品使用与的它两种组成的成的分独单使作用相用当,以可互相换替。给予患者等可于同本品 量的药剂物,或者为加增抗心绞、痛血降或降压脂作用也可,使在本用品基上加用础氯 氨平地阿或托伐他或两者同汀加量时 本。品用于可已经使阿托用他伐或氨氯汀平其中地种一物药而要需增加一种药物治另疗患的
4第页 ,共 0 4 页Verisno o:N 0211091
9者。
由于一对种适应症起为治始疗对,另适一应症为持维治,因此应根疗据在使正用成分维的持量和 所用加单药成分的推的起荐始,量选择本品的剂量。 本品用可高于血压心或痛绞伴高有血症的脂患的者始初疗。治荐推起的剂量应该根据始 一种单每治药疗的推荐量剂行适进组当。合品本氨中氯平成分地最大的量剂达 可0m1,每日g1 次阿,托他汀伐分的最大剂成量达可8 mg0每日 1 ,次。 托阿他汀和氨氯伐地平用的与用量法详信息细参以上部照。分【不 反良】应 达一 多本 品氨氯地(阿托伐他汀钙)平的 全安在性一入项选 1了92 例0高压合血并高血脂症者的 双患盲安慰剂对照研究、得到评估中本。品治在疗中有好良的受性耐对大多数。患,不者反应良为轻 到度。在中品的本床临究中研未见,该与方制复剂关相的特殊良不应。不反良反的应性质 ,程和发生度频同率氨氯平地阿托伐和汀他已有的告相似报 以下信息。源于氨氯地平来和托阿伐他的临床汀用使经验。 品中的本氨地氯平分 氨成氯平地安的全性在美国等国外临的研究中已被床实证涉,及者超过 患11000名 。体总而 言,者患于使用氨氯地平每日剂量达 对01gm有较好的 受耐。氨氯地平治疗性程过中的不良 反,更应多的轻度是或度的报道。中床临照对研究直接将氯地氨 1平0m gN=1(73)0与安慰 剂 N=(1502 )行进对。氨比地平氯组于由良反不而被应求要药的停仅有 1.%,对比5慰安组剂约 (1)没%显有著的性别。差见的副作常为头用和痛肿水。与剂量相关的副用发作率生 %)(
如下 不良事: 件.52 m g(N2=57)水 头晕 潮肿 红心 1悸8 ..1 10.70.7 .05mg ( =N26)9 .03 .341. 41. 41.0 0g (m=2N6) 80.813.4 .26 45.安 慰 (N剂=520 ).6 01.5 0.00.6
其不它反良应中剂与相量关性不定,但确是在安剂慰照研对中发究率超过生 1的%括包 :慰剂安照研对 究良事件不 氨氯地平%) ((=N170)
3第 5页,共 4 0 页Vrseoi Nno: 02101991
安慰(%剂 (N=)210)
5
痛头 疲 劳心恶 痛腹嗜
7睡3. 4.5 .9 126 .1.4
7. 8.28 19 0.3.0 6.
别个不反应显示良药物与和量剂关相且,女应用性氨氯平的地不良反发应率比男生多性 的显示下: 氨如氯平 不地良件 男性事%(N=121 8) 肿 潮红水心 嗜悸 5睡. 165 ..1 1.43 女性% N(5=2)1 4.61 .45 .331 6 安慰剂. 男性% N(914= 1)4 0.3. 0.9 08. 女性%(N=3 6) 5.310 9 0.9. 0.
3
临在床对研照、究放开式研究上或后应用中市,患下者事列件发的率生1%≤但是0>1.%其 ,相性尚不确关定,此列在出以醒提医生关注:心 管血系统心:失常(包括律性室动过心速及心房颤以动 ,心动过缓),胸,痛血低,外 周压缺,血厥晕心,动过,速位体头性晕体位性,血压,低管炎。血中枢 外及神周系经统:觉感减,退周神围经变病,觉异感,震颤,常眩。晕 肠胃系:厌食,便秘统,消化不良*,吞咽*困,难腹,胃泻肠胀,气胰炎腺,吐,呕牙 龈增。 生全:身态反应变,力乏*,*背痛潮,,不适,热痛疼寒战,体,增重加体重,下降。肌 骨系骼:关节痛统,关节病肌,肉痛痉挛性**肌,。痛 精病学:神性能功碍障(性**男女性),和失眠,经神质,抑郁异常梦,境,虑焦人格 ,解体。呼吸系统 呼:困难吸**,鼻衄 。肤皮及附物:属管性血水肿多,性形红斑瘙痒*,,皮**疹,*斑疹红,斑丘疹。** 在 安剂慰对研照中,这究事件的些发率生小 1于%,是但在所有剂大量研究中,这些 的反应的副发生在率 %1至 2%。特殊 觉感:觉视异,常膜结,复炎视眼,,耳鸣痛。第
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泌系尿:尿统,频排尿常异夜尿,。自主神 经统系:口干,汗多 养代营:高血糖,口渴 造谢血统系白:细胞减,少癜,紫血板减小少 下列事发件生率≤.0%1心:衰,律不齐心,早搏肤,色变改荨麻疹,,肤干皮,燥发,脱 炎,肌皮肉力无肌肉,缩,收共济调,肌张力增强失,偏头痛皮,湿肤冷,感淡情,激漠越, 健忘胃炎,食,增欲,加便稀,咳,嗽鼻炎,尿困排难,尿,嗅多异常,觉觉味异常视调, 异常以解及眼干症。其 偶发它的良不应很反与合难用物药的作用并或疾病相发分,像区肌心梗或死绞痛。 常规心实验检查室数据氨在地平氯疗中治并没临有显床性著的变化血。钾血,,甘糖油三酯,总 胆
固醇HD, 胆L固醇尿,,酸尿氮或素肌酐没均临有相床变关。 化在C AMLETO及 PEVRETN 究中研(见【床临验】 试 ,其)良不应与前面反报的相似(见 告) 上外周。肿水是常见最的良不事件。下面原因明不上的后市事罕件有报:男道乳房增性大。在 上后应用中,有市报道由使用于氯氨地平导患者致疸与黄肝明酶增显(很可能高于胆由淤积 汁或炎)肝而要需院住治疗。在 下以者患中使用氨氯平是安地的全:性阻塞性肺病慢,偿良代的好血性心充衰力,冠 心竭病外周血,管疾性,病尿病糖以血脂及常。 本品异中的托伐阿他成汀分:下 列重不良反应在严本说书明其部它另有详分描述: 横细纹溶解肌肌病(见与【注意事】警项告下的项骨骼“”) 肌酶异常肝见【注意(事】警项告项的下肝“功能异”)常
临床不
反良
临应试床验实过施程受试中病者情杂,复此两因种同药物在不临床究研中获的不得良应发反 率生能直不接行比进较,同时可能能反不映床临践中实不良反的应生发。 立普率妥安慰对剂临床试验照共入纳1 0666名患者(立 妥普 =n785,安慰5 剂n7311,=龄 年 从01 到岁9 3岁,39%为女;9性%1为加索白人,3高%为人,黑2%亚为人洲4,为其%人种)他 ,位治中疗期 5为3周 在不考虑因;关系的情果下,立普妥况组安和剂慰组别有 分97.和 %9.%5 者患因良反不停药应。致患导者药且停普立组发妥率生于安慰高剂组最见常 5的种不良 应分别 是:肌痛反0(.7%) 腹,(泻05.%) 恶,(0心4.% )A,LT 高升(.4%)和0肝酶升(0.4高)% 。 在不虑因考关果系情况下的立,普安妥慰剂对试验(照n=8575中最常见()≥%)2发且率高
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于安慰剂不良反应依的次为:鼻炎(咽83.% ,)关痛节6(9%) .腹,(6泻8%. ,四)痛肢6.(%0 和泌尿)道感(染.57) %。 1 总结了表1项安慰7剂照试对中875验名5接立普妥受疗的患者治生发率≥%2且高 于慰剂组的不安良反应(考虑因果不关) 。 系表 1 发生率.2%≥且立妥普高于组慰剂组安临床不良的反(不考虑因应关系,果%)所 有 剂 量不反良*应鼻 咽 关节痛炎腹 泻 四肢痛 泌道尿感 染化消良不恶心 骼肌骨痛肌 痉挛肉 痛 失肌 咽眠喉 N痛87=5 5.83 6. 968.6 . 507 .47.4.0 3 .8 36.3 5 ..0 233 .10m 2g0mg N=18 8 .5 11.3 7.64 3. 6.7 4.3 3.72 .3 248.5 9.1. 1.614 0N =046 7.0 1.6 14.109 3 .8. 6.0 7.10 5.15.1 8. 4 .35 28.m g0 8m g 慰安剂 N=7 31 8.126 5 6.3 5..9 .5 4.36 35 3.. 36.03.1 2. 9.12
N=
308 9219 8..97.3 .8 5.6 599. .7 3.2 5.6 4.6 2.3 839.
N
4=5054 . 4.3 5.2 321. .41 .3 33.82.3 2. 24.72 8 ..70
* 任何剂
发生率≥2量%且于高慰安组 在剂慰剂安照对究研报告中其的不它反良包应:括 全:身
身体适,不发; 消热系统化腹:部适,嗳不气,肠胀胃气肝,炎,汁淤胆; 积肉肌骨系统:骨骼肌骼,肌痛肉疲劳,痛,关节肿胀颈; 营养和谢系代:统转酶氨高,肝升功能检查异,血碱性常酸酶升高,磷酸肌酸磷激升酶高 高,糖血; 神经系:梦统; 呼吸魇系:统鼻衄 皮肤;附属物及:麻荨疹;
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1
殊特觉:感视模物糊,耳 鸣尿泌生殖系统尿白:细阳胞性
盎
鲁格斯-的堪那维亚脏心终点研(A究CSO)ATnlgo-cSadinanvin Caraiacd utcomeOs Tiarl
(ACOST) ASCO 研T究参见【(床试验】临 阿托伐,他汀的床研究临)中 括 包1305 名0参与者年(龄范 40-8围 岁,19%0女性94;.6高加索白人,2%6%非.人洲,1.%5南人,1.亚3%混人合或种其他人 )种 ,别分予给阿托伐他汀日 每1mg 0N(5=68)1或 者安慰 (剂=N531)7 疗。治 在中位值随 访3. 3年期,间阿托伐汀治他组的安全疗和性受耐性与慰剂安是组当相。
的阿
伐托汀他糖尿协作病究研CA(DS)R在
C ADSR研究 中见(临【床验试】 ,托伐他汀阿临的研究床,)共选入了 8328 名有 II 型患 尿病的糖试受(年者范龄围3 97- 岁,327女%;性9.43高%加索白,2.4人%亚南人,23%加.比 黑人,勒1 .0其他%种人), 他们 接均受阿伐他托汀 (立妥) 每普 天0 m1 (gn=1428)或安 慰剂 (=14n01)治疗 ,中位值在 为.9 年3随访期间,治的疗组整体的间良不事件或严不良重件事发生频率无的差 ,异也有横没肌溶解的报告纹。
治
疗目标研新(究TT)
TNNT究研 见【(床临验】试)及涉了00011名临有证床据冠心的患病者(年范围龄92-78, 1岁%女性99;.4%高加索白人1,.9%黑2人,10%亚.洲,人2.0%其人他种 ),每日受阿接伐托汀他 1 mg0( =5n06)0或8 0 gm(n =994)5治疗,在 随访中位年限值4.为 9期间,年低与量组剂比,相 剂高量组重严良不件和事因不事件而良中断治者较多(高剂量疗组分为9别,21 .%;84 9,79 .9%,低剂量组分别 为6, 9.14; 404, %.1%)8 阿。托他伐8汀0m g治 组疗62有例(1 .%3发生)氨酶转持续 高(升4在1-0天内次超过2常正上 限 3倍上),以阿托而伐他1汀0m 组有g9例 0.2%(。)肌酸酶 升激高超(过常上正10限倍上以总)较体少,与低剂但量阿伐他汀托组相,比高剂组发量率较高,生 别分6, 为.01和1%,30 3.。
%
化强脂降进步一少临床终点事件研究(IDE减AL)
DIEA L研究见(【临床验试】涉)及了888名8患者(年龄围26-范08,19%岁女性;9.3%高9加 白人,0.4索%洲人亚,03.黑%人0.0,%其他人4)种 每日接受阿托伐他,汀08 m (gn4439= ) 或伐辛汀2他040- m g(=n4449) 治,疗随在中访值位限年4为8.期间年,两个治组疗良不件事严 或重良事不的总件生率没发差有异
。强
化胆降醇固治疗防预卒研中(S究ARCPL
S)PRACL 究研
共纳 入743 1名冠无心病临床证但近 据 6个月有卒内中短暂性脑缺或血作发
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TI(A)史的受病试 (者龄2年192岁- 40%,性女;93 .%3加高索白, 3.0人%黑,人 .0%6亚人, 洲.1%3其 他种人 ,)接立普受妥08m(g=N265)3或安慰剂N(=3662治)疗随,中访位年值限4.9为 。 年阿托伐他汀患者组转酶持续氨升(高4-在0天内12超过正常上次3倍以上限发)生率0.(%9高) 于安剂组慰0.1()% 肌酸激酶。高(超升正过常上值10倍限以)上很见,但阿罕托他伐组发 汀生(率01.)高%安于慰剂(组.0%0 )。尿糖病为不良作反应报告,阿托他伐组汀安和慰剂各 组1有44(名61.)和%98(名3.8)%现糖出病(见【尿注事意】 )项。 事后析显分,示与安剂组相比,慰普立妥0m8g组患者缺 血性卒发生率降中(低2 81/3265[ 92.] %v.27s4236/6 [116%].),出 性卒血中发率生升高5(/25653[ .23]%vs. 33/2366[1 4%.) ]。立普 妥组安慰剂组致和死出性性卒中发血生率似,分别为相71人1和8人。托阿他伐组非致汀性出死血性 中发生率显卒著高安慰剂组,分于为别3人8和61。人究前有研出性血卒中史的患者病可 能在研究程过中致导血出性卒发病风险中增加(普妥组立人7[6%]1 vs .慰安组剂2[人4%])。 因全死亡两组间无显著差异:率立 妥普日每0m8g组216 人9.(%)1, 安 剂组211慰 人8(.9%) 立普妥80m。g心血组管死亡患者例(3比.%)数3上值于低安慰剂(组.1%4 )立普妥。0mg8非心 组管血死患亡者例(比.05%数值上高)于慰安组剂(.0%)4 。市后上报 以下告良反不来应自品本阿托伐他汀成分的准批上市用后应报告的因。上为后市不良反应报告为患 者主动报告,并且 确定不际实药人群用量数 因,无法计此这算不良些反的确切应发生,率同 时这不良反应些药物与间的之因关系果无法确定。 也不在虑因考关系果情况的,下托阿伐他汀市后未上在上列述出相关不的反应良括包过:敏反应,血 管经神性水肿大,疱疹(包括形性多红斑,Stvees-Jonhnso 综合征和n中性毒表皮坏死 解松,横纹)肌解溶疲劳,感,肌断裂腱,功能肝竭,衰头晕记,忆力退,减郁抑外周及经病变神 。童儿者(年患龄0-117岁 )在期为26 周涉及男和孩初后潮女孩对照的研究中, 阿托伐汀 10mg他20 -mg日/n=(410, 3%1为女孩; 92高加%索白人1,.6%黑人1.,6%洲人亚4,8.%其他人)的安全性和耐种性与受慰剂安 似相(【见临试验床 , 】注意【项事 】,【和儿用童药】) 。禁【】 忌本品包含阿伐他托成汀,分此对于伴因有动活肝性疾脏病原因或明的肝脏不氨转持续升酶 高患者应的用禁 已。对本品知任中何分成过敏的患应者禁用 孕。与哺妇乳妇女期
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品含本有托伐他汀,阿此因止禁妇孕或能受可孕的育龄女性用。药妇孕服用品本时,中 其的托阿他汀伐成可能对分儿造胎成损。害 常怀孕状正态下内体清胆血醇固甘油三酯水平和升,高 而胆醇或固胆醇衍生物固是儿发胎的育需物必。质动粥样脉硬化慢为性病变过程因,原发此性高 固醇血胆患者在症孕期间怀用降停药物治脂对疗脉粥样动硬化疾长病转期影归甚微响 目前缺。足乏够的有孕妇服关阿托伐他汀用对照研的;究偶但报有告察观到宫暴内露他于 汀类物时药可现胎儿先天异常。出大鼠与家繁殖研究未观察兔到阿伐他汀具托有畸致证据的本。品含有阿托伐 汀,对他育龄于期女妇,只那有些极不可能受而孕已被且知告在潜危害者以被 可方立普妥。患者用处药期间受孕立即停需药,并虑考药物可对能胎儿潜在的危害(见【注意事 】项下项的孕妇用药”“ ) 本品中的。阿伐托他汀氨或地平成分能氯否从人类汁中分泌乳尚未可;但知该其类药它可 少物量分泌乳到中汁。因为汀他类药可物对能受哺乳接新生的具儿潜在的有重严不反良应,因此 用本品服女性的止哺乳(见【禁注意项】项事下“的哺期用乳”) 。 药【注事意项 】血低压可能 生发症状低性血压 尤其在,伴是有严大重脉狭窄的动患中。者 于作由用逐是发渐的挥 ,因急此低性血压太可能不生。 β发受体阻 剂停药滞 氨地平不是 β氯 体受滞剂阻,因此对 β 因体阻滞受剂突停然而药出现危的险不给予保能;护任 一何 种β受体阻 滞均应剂逐步停药。 内泌功能分 汀他类物,药本如品的中阿托他伐成汀分干能扰胆醇固合成从,理上论可说抑肾上腺制 和()或性类固醇物质的腺成。合临床究研表,明托伐阿他不汀减基少础浆皮质血浓度醇损或 害肾腺上备。储他汀类药对物性男育能生力影响的无足够的尚例病究,研对闭前妇经垂体女性一 轴的影腺目前尚不清响。楚他当汀药类与物能够降低源内类固醇激性素水平活性的或物如药 酮康,唑体安通和舒咪替丁合西用应时慎谨使用 。枢中神经系毒统性阿托伐 他汀研究:在的只给予阿一托他汀伐21 mg/kg/03个月的雌性犬日出现脑出中血增。加剂量 给另一予只雌性犬托伐阿汀他820 mg/gk/日1周1,在后死濒状态处死也,发现脑出和血 视经空神形成泡。公每斤体12重0m g剂量如的人类最大按药给量日80每m g计算则,全身暴 露其约为人浆曲线血面积下A(CU,0 -4 2时)小的1倍。6一在项期2年的研为究中观,察2只到雄
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(一只给药为10 mg犬/g/k,另日只一1为20 mg/gk/日)出各现一次直强惊性厥
。在期给长药2年 ,量剂最达大400mg k/g/的小日鼠和剂量达010 m/kgg/的大日鼠未观中到中枢神经系察损害。按统 推荐的人类大最药给量每日8m0g计算这些,给药是人量曲线体下积面(0-4)的62-11倍(鼠)小和 -816倍(大鼠。) 给予其在他它汀药物类,时观 到察中枢神经系统犬管损害血 ,征特为血周围管出血, 的水 和肿单核细胞管周隙浸血。在临床正润常犬中,化的结学相构似的一另类本物药血药浆物水约 平高于荐推人的大最量剂 0 3倍,时剂量以依性赖式方产视神生经性 ( 视变网膜- 膝状体纤 Waller维ian 变性。 )在近有卒中或期短暂缺脑发血作者中患的应
用阿
伐他汀的托研:究SPACL 研R究强(降化固胆醇治预防卒疗中究)共研入纳4 713 近 名
6个月有内卒脑中短或暂性脑缺血发但作有没冠心的病患,接受阿托伐他者汀 8mg 0安慰剂或治疗。 该研事究分后显析,阿示托他汀 80mg 伐组患者出性卒血发中生率于安高剂组慰分别(为55 人 2.[3%] 3和3 [人.41];H%=R1.68;59% I:C109-..29;5p0=0.168) 两组患,致死者出性性血卒中发 率相生似 阿托伐(汀他和安慰组剂分别为 7 1和人 8 人1) 阿托,他汀组非伐死致性出血 性中发生率(3卒 人81,.%)6于安高慰剂组(6 1,人07%) .阿。托他伐汀出组性血中卒发率生 高较研究开始与患者的时某基线特些征包括(出性血中和卒腔隙卒性)有中(见关【良反不】应项 中的“本品中阿的托他汀成伐分”) 。 者须知患 汀类他药物有致导肌病危的,险品的本托伐阿汀成分为他汀他类药,物建议者及时向患医 报告原生不因的肌肉疼明痛,肉肌痛压肌肉无,力,其是伴尤全随不身或适热发。 告警骨骼 肌本 的阿托品伐他成汀分和其它汀他类药物偶少数有横纹因肌解引起溶红蛋白肌继尿急 性发肾功衰竭的病能例报告肾。害病损可史能出现是纹肌横解溶一个的危因素险这,类患者需 切密测监药物对骨骼的影响肌。与 它其汀类药物他一样,本的阿托伐品他成分汀可引偶起病肌肌病定义(为肌肉疼或痛肌 无力肉,同 时有伴酸磷酸激肌酶CP K超 正过值常上 10限倍 上以 。 高剂量)阿托他伐与某汀特 些药物定环孢霉如或素 YCPA4 3抑强制(剂克拉霉如素、伊曲康唑 HIV和蛋 酶白制剂抑联合)用 药增可肌加病或纹横肌解症的风溶险 。对于何任漫弥肌痛性肌、压肉痛或无力或,著的肌显酸磷激酸升高的患酶者应考为肌虑
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病。应建议患者
立报告即因原不明肌肉疼的、肌痛肉压痛肌或无力肉,尤是其伴不有或适发热 。时果出如肌现酸酸磷激水平显著升酶高或诊/疑确肌病诊应中,阿断伐他托汀治。 在这疗类药治物疗间期如
果同应用时孢霉环素A 纤维、衍生酸物(特类贝药物 、)红素、 克霉拉素霉利托那韦、加奎那沙或洛韦那匹韦利托那韦联加用烟、或酸咪唑抗真菌药类则加增肌 病危险的 医。生在虑考合联用阿应伐他汀和纤维酸托衍物 (生贝特药物类 、 )红素霉、克 霉拉、 素利托那加沙奎韦韦或那洛那匹加利托那韦联用韦、疫抑制免、药唑咪抗类真药菌或脂调量剂的烟 治疗时,酸仔应细权衡潜的在益和风险,并应认真利监测患的任何肌肉疼痛者、肌压肉痛或肌肉 无力体的征和状症,尤其是治疗在开始数月及的何任种药一剂物上调量间期。阿当托他伐 与汀面提前的药物(到【见药相互物用】作同)应时用,时考应虑低阿托降伐他汀起的始剂和 量维持量剂。在种情况下这,要虑定期进考行酸磷肌酸激的酶测定但这,的样监测不确能可保 预以防重肌病严的生。 本品发阿托伐他汀成的推荐处方分用量相互作用药物及结总表 2见所示( 见【用法用详】量、 注意【项事】下项“的物药互作用”相【临及床药学】理 )
表 。2引起 阿伐他托肌汀/病横纹溶解肌风险加增的互相作用物 相互药用作物药 孢环霉 素克霉拉,伊素康唑曲,IH 蛋 白酶V制抑 (利托那韦+沙剂奎 韦那或洛那匹+韦利那韦) 任托患何如者有性、急严情况预重示肌病有或危因素险如(,严急重性感,低血压染,大的外 手术科创,伤严重,代、内谢分泌电解质紊乱和未控制,癫痫的作发)易发诱继发横于肌溶纹 的肾功能解竭,衰应暂或停中阿托断伐汀他疗治。 肝功异常能 本的阿托伐他品汀成分其与它汀类他物及药其降脂它物一样,药引起肝功能生可化指标异常。临 床试结果验显示接阿受伐他汀治托疗的患者 0.有%7现出血转氨清酶持续高升2 次或 2(次 上以过正超值常上 限 倍3 )。用药量为 剂1、00、420 8和m0 g的者患转氨异常酶的发率分 别生为0 .2%、.20%、.0%和 263%. 。临床试验中用服本品托伐阿他成汀分的患者观察到以下果结1 例患。出现者疸,黄其他患 肝功能检查者(LFT指标)升的与黄高疸及其临它体征床症或状无。关降用药低量、剂物药中第
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荐推处用量方 托伐阿汀他≤10mg/天 阿托他汀>伐20mg/天时应用。推 荐给慎予低必最需量。
剂或断止用停后药转,酶氨水恢复平或接近治到前疗平水无而遗后症3。0 肝功例检能查标持续指升高 的者 18 患在例低降立妥普药剂量的情况用继续治下疗。治疗前、 治疗始开后 21周及 量剂增后 12加 周应查肝检功能此后应定,期如(每半年检) 。通查常酶肝常异生在本品的发托伐阿汀成他治疗分 前 个月3,患内的者转氨酶升应当高
监测 至恢直复正常。果如ALT 或 SA 持续T高超过正常升值上 限3倍以上 建议减低,本用药品剂量 停或止药用 活动性肝病。或因原不明转的氨酶续持高升用禁品(详本【禁见忌 】 ) 心。绞加重和痛/或肌梗死 在心开使用氨始氯平地或加增氯氨地平剂后量可会能生发绞心加痛重急和心肌梗性死,其尤 伴是严重有塞阻性状动脉冠病的疾者。患【孕妇及哺 期妇女用药乳 妊娠】分 类(X【见禁忌】) 本 含品有托阿他伐,因此禁汀止孕或可能妇孕受育的女龄性用药孕妇服用本品。时,其中的阿 托伐他成汀可能对胎儿分成损造。育害龄妇女只有怀孕在可性能小和极已被知告药对孕 物的妇潜在险危时方可服用品本。用本服品的妇女旦受孕一,立应即药停告并对知胎的儿在潜 险,危在怀期间继续孕用药少已知缺临床的益获。正常 怀孕状下态体血内清胆醇和甘油三酯固水升高,平胆而固醇或胆固醇生衍物是胎发儿育的必需物质。 动粥脉样化硬为性慢病变过,因此原程发性胆高醇固血患者症在怀期间停用孕降 药物脂疗治对动脉样硬化粥病疾期转归影长甚响微。氨氯 地平研的:究 妊当娠鼠大及在兔各的主自要官器形时成经口期接高受 达0mg1氨氯 地 /k平/ 日(g根据m gm/ 基础换2算分,别人类最是推大剂量 1荐 m0 g 的 倍*和 283 *倍)马来酸氨的地平时氯未 发,致现性或其畸他胚胎胎儿/毒性。然 在交配而前 、整交个和受配期孕间受马来接氨酸地平氯(剂 量相 当于 0 1g 氨m氯地/平gk日/)疗治 1 4天大鼠的,观察到中窝显数著减少(大 50约%) ,子宫 死内数量亡显著加增约 5 () 。倍研究证已,马明酸来氯氨平在地该量剂能下够长延鼠大受 孕期和的娩期。目分前尚乏缺孕对妇足的对够研究照 *以 。5kg 体0重的患为基者础。 阿伐托汀他的研究 目前:缺乏足的够阿伐托汀他孕在应用期的照对研。究罕因见宫暴露于他内汀类药引物先 天异常的起报。一告包含约 1项00 名暴露其它于他汀药类物孕的随妇研究发现访先,性天常、
异
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自
发性流和产儿胎亡/死产的死发生率超过未一人般群预的期值,但 研究仅本排除先天异常基能 发础率 病3-4倍 风险,同的时 8%的患者怀孕9前开即始药,但用获怀知后的 3孕 个内月止用停药 。阿 伐他汀托通大鼠过的胎在盘鼠胎肝中脏到与达母血浆相体的药物同平。水当大剂量高鼠 达030m /gkg日, 兔/剂量子高达100g/km/日, 阿g伐托汀他产生未致作用。畸 依据体面积(表gmm2)/ 计算,些剂这量为约人类暴露用量3的倍(大0鼠)或 02倍兔子(。 )一项研究中,在鼠的大药剂量给 20,是 01, 或 0252 m/ggk日/从妊,第 娠 7至哺天
乳期 第12天 (断 )奶, 亲的给母药剂量为 252mg/kg/日 时畜出幼、新生、断奶生成和熟期存的活降率低。母 亲给药剂的量 1为0 0mg/gk/,日幼第畜4 和 2 天1的重体降下;母亲给的剂量为 22药5 gm/k/g 日在生,第 4 出,21天天和 9 天1幼的畜体下降;重畜发幼育迟延剂量为 (00 m1gk//g日出现罗特尔 综合症,而2 5 m2/gk/日g现听觉出惊跳应反剂量为;22 m5g k/g/日出耳廓分离现和裂)。 眼这些量剂当于人相每服日 用80 g 剂m量时曲线下面的积 6(倍00 mg/kg/1日)和 2 倍2(22 mg5kg/ 日/。 )分 尚无本品娩孕对影响的研妇,包括究氨氯地和阿平托他汀在伐分过娩中对程母或胎儿的亲 研以及究产对的程响。影对鼠大研究的表氨氯明平地延可长大鼠的产。 程乳期哺妇用女:药 氨氯平的研地: 目究对前本的品氨地氯成平分是否人经乳泌分不清楚。尚阿托 他汀的研伐究: 目对本品前阿的托他伐汀否是人经乳泌分尚清不,楚但外一另同种类药物够少能量分泌到 汁乳。中 被乳的哺鼠血浆和肝脏幼阿托的他伐汀药浓物度别分母为乳中药物浓度的5 %和 040% 。动乳汁物药物浓度水可能不平能准确反人类乳汁药物映度浓平水因,为外另一同类种物可通 过人类乳汁药分,泌同时他汀药物类能可接对受乳哺新生的儿造成重严良不反,应此因服本用 品(含阿托有伐成他)分母的不应亲哺(乳【见忌禁】 )。【儿童用药 本】在儿品的童全性安有和效性尚未定确。 氨氯地平研究: 氨的氯地平在足 6不岁的 患中者血对的作压用不尚清。楚 托阿他伐汀的究:研
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托伐阿他汀应只由科专生医儿在童使中。用托阿伐他在汀童的治疗儿验经仅限少数于4(到 1 岁7)患有严 重质紊脂如乱合子纯家族高性胆固血醇的患症。阿者托伐汀在他一这者人患群 推荐起的剂始为量 10 gm/。尚无日本品对人群该长发生的育安性资料全 【。年老用药 本品在老年人】的群全性安有和性尚效确定未 。氨氯地的研究:平 氯地氨的平临研床究有足够没数量65 以上的岁试受以者定老年受试确者是与否年受试 者轻反应的同。不其它的临应用床中没有发老现患年者年轻与者在患应上反的别。差一般来说, 考到多数情况下老人有肝虑、或心肾能的减功退及发并其疾它或病用其它药物合可的更能大, 老患者年的剂选量要择慎,谨常通开宜用始量剂围范的内低剂。老年患量对者氨地平的氯除清率 降,导致低线下面积曲AUC()增约 40-加6%0,此宜因从剂小量起(始【见法用量】用 )
。阿伐他汀的研究:托 临研床究39中82名8服用普妥的患者, 立18531 名(4%)0≥65 , 2岁08名 (7%)0
7≥岁5。这两人群个与年
轻受试的者体整全安和性效性有无差异。它其临使用经验报床告也 示老年人群和年显人群轻有差异。没不但除外能些某老年患者对药敏物感性高更,高龄(6≥岁5 )是肌病的个易感一素。因【 药物互相作用】氨 氯平 地01m 和阿托伐g他 汀0mg 8在健受试者康药物相中作互的研用究资表料明二: 合用时者氨地氯的药平代动力学未改变见氨,氯地平阿托对他伐的药代动力汀学示对显最血浆 浓度(大maxC无)响影9:%(90%1可信间:区081-30% ,)但与氨地氯平合用,时阿伐托汀他的曲 线下面 AUC 积增加18% 9(0可%区间:1信9-102%7 ),无临意义床 。尚本无和品它药其的相互作用物究研但氨氯地,平阿和伐托汀单一成他与分其它物相药 作互用研结果如究下 氨:地氯平研的究 人:浆的体外血实资料表验氨明地平对氯验药物试地高辛、苯妥英(纳华、林和法哚美辛吲 的)蛋结合白未产影生。响 咪西丁替与西咪替:合丁用改不氨氯变地平药代动的学力 氢氧。铝镁 Ma化aoxl抗酸(药 :)剂单量的氨氯平与地M alax 合用o,对氯氨地平药的动代 学力见未著影显响 。地那西: 非剂量 10单0g 的西地m非那不响影原发高血压性患氨者地平氯药的代力动参学, 氨数氯平与地地西非那用合各时独自发挥降立压效应
。
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地高
:辛氯氨地平与高辛合用地不改变康健志愿的者血地高清水辛平或肾的脏高辛清除 地。 乙醇率(精酒 : )0mg1的氨 氯地单平次或次给药,对乙多的药代动力学醇有显著影没响。华 法:林氯地氨与华平林法用合不变改法林的华凝酶原反血时应。间在临床研究 中,氯地氨可平下与列物药全合用安噻:类利尿剂嗪, 受β体滞阻剂血,管 张紧素转换酶抑制剂长效,酸硝酯药类物舌下含服硝,酸甘,油地高辛,华法林,非体类抗甾炎 ,抗生药和口素服糖药降 阿。伐托汀的他究:研 在用他汀应药类物疗治期间 与,下列药合物用增加可生肌发病危险的,性 : 如维纤衍生酸物 调、脂剂量烟酸、 的孢环霉素 CY或3PA4 强抑制剂 (如拉克素霉、H I 蛋V白酶制抑剂及伊曲唑)康 见(【意注事项警】告项“骨下肌”和临骼药理学床。)C PY 3A 4抑强剂制阿:伐他汀托通过细色素 P450 3A4 胞代。谢托阿伐他与汀 YPCA34强 抑制 剂联用合药可起阿托伐他引汀浆血浓度升。高药物互作相的用度和作程用增取决强不同于产品对 CYP 34 的影响A程度。克 霉素拉:与阿伐托他单汀用独药较比,托阿他伐8汀0gm克拉与霉素(50m0,每日二g次 )合用联药时阿伐他托AUC显汀增著(见【加床临药理】学 ) 。因应用克拉此霉的患素者阿,伐托他 用量>汀20g时应谨m使
慎
用(见警【告项中】的骨骼肌”和“用【法量】 )用。 与蛋酶抑白剂合制:用阿托伐与汀他独单用比较药,托阿他伐汀04g与m利托韦那沙奎那+韦 400(m g,每二日次联)合用或阿托伐他药20汀g与m匹洛那+韦利那韦(400 托gm1+0 m0g 每,二日)次联用药时合阿托伐,他A汀UC著显增加见【(床临药理】 学 。)因此用HI应V白酶 蛋制抑的剂患者阿托伐他,汀用>20mg量时谨慎使应用(【警告】见中的“骨骼肌”和【项用用 量】法) 。 伊康曲: 唑托伐他汀阿4m0g与曲康伊唑00mg2联用药合时托伐阿他汀UA显著增加C (见【临 床药 学】理 )。因此应 用伊曲康的唑者,患托阿伐他用汀>20量gm应时谨慎用使(见【告】警 项中的骨骼“”肌和用【用法】量) 。萄柚汁:葡含抑制细包胞素P色54304的一种或A多成分更,能加阿增托他伐汀血浆浓度,的 尤当摄其入量柚子大汁时( 天饮每用超过12升. ) 环。霉素:孢托伐阿汀他及代谢产物是OAT其1PB 载1体底的。物OTAPB1 1制剂抑( 如孢环 霉)素 能加阿托伐他汀增生物利的度。用阿与托他汀单伐用药比独,较阿托伐他1汀mg0 环 与孢霉5.2素g/kg/m联日合用应使托阿他汀伐AUC显的增加著见(【床药理学】临 )。 阿托伐他在
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与孢环菌素必须用的合况下情,阿托他汀的伐剂不应该量过1超m0(见g警【】告项中的骨“骼肌 ” )。利 福 平 和 它其 胞细色 素P 40 354 诱A导 剂 : 阿伐他托汀与细胞色素 4P05 A43诱 导 (如:剂依法仑、利福平)韦合应联用使阿托能伐汀血他浆浓度生产同不水平降低的由。于利 平的双重相互作福用机,制在利平给福后药迟给延予托伐阿他汀阿与托伐他血汀浆度浓显著降的 低关,因此有议阿建托他汀与利福平伐同给药。 时 地 高辛:当 剂多量阿伐他托汀与地辛高合时,用地高辛的稳态浆浓血度加约 增2%,0患 者服地用辛时高应当适监地。 测 服口 避孕 药 : 阿托伐汀与口他服孕避药用时,分合增别加 炔诺 和酮乙 雌炔 醇 (二 见床临药学理的药时)曲线下面积 AC 约 30U和%2 %0。当服本用的妇女品择选口服孕药时应避 虑考到 UA C的增加 华。法 林 当患者接:受法林华期长疗治,阿托时他汀伐对凝酶原血间无临床显著时响影。 物药/验实检室查相互作用 尚清不楚 【。药过物量 】在体人无本尚服药过量品的资料。 关氨有地氯平的料 分别资予给小鼠大鼠等价于 和4 0m 氨氯地平/kg g 10和0mg 氨地平氯/k g马的酸来氯地平单氨次 服口剂量致导亡。死予犬给价等氨氯于地 4平或以 m上g/g 或更k高的马酸来氨地平(氯根据 m/mg 换2,算人类最大推荐剂为的 1量 或1多倍)单次更口服剂
量引起显明周围血的扩张管和低 压血 严。重量过能导致外可周管血度过张扩有显伴著低血的压及以能的可反射心动性速过人体 研究中。,氨氯平有地过意应用量资的料有。有关限有过意应用量报道的显,一个摄示入2 5mg 氨氯0平地的患者,症状,没有入无院治;另外疗个一1(2mg0被)送医入院进行了,洗胃血 压维持,常;正三个第10(5gm)被入送医,并院有伴低压(血0/90 5mmH)g在血浆,扩容治后 恢疗正常复。有一 个外药物意过的量记录, 一个1 9 月的个男摄婴入 30m 氨g地氯平 (约合2 gmkg)/ 。在 急诊诊就时生命体,平征稳无低血压,,是心但为 率801次 分。/在服 误.53小 应时用吐根 药物在,后来的观中察整晚(没有后遗)记症录。如果有 过服药量,应开始积进极心行肺测。进行监繁频的血测压量。果如发生血压,应低开 始心管支血治持,包疗将括肢抬四以及补高液。果如应用这些守治保疗,血压仍然不缓低, 可考虑给解血管收缩予剂(如苯肾上:腺素), 意注循环液体和量尿。由于量氨氯地平与血蛋白
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9
结合高,所率透以治疗析是益的。 有无关阿托伐他的汀资料 托伐他阿钙汀物过量药尚无特殊治措施疗一旦。现药出过量物,患者根应据需要采对症 取治及疗支持治疗措施性由于。托阿伐他汀与浆蛋血广泛白合,血液透结不析明能增显加托阿伐 他的清除。汀【 床临试验】氨 氯地的临床平研究:
氨
氯地的平降作压:用 人患成者氨氯:地的平压降疗在 效51个 盲、双机随安、慰对照的剂研究得中了到证实,其中
氯地平组 氨800人 ,安慰组剂5 83人 。安慰校正后,剂接每受一天氨次地平氯给治药的疗轻中 高血度压者患用药 2后 4时卧小和位立血压下位有统计学意义降平,均位立压血低降 1/2m6Hmg,卧位血压 低降13 /mmHg。7间 隔42小时给 观药察药到物压作用可降持续 42 时小 降 (压峰和值谷效值几果相乎同 )用。时药达间到 1 年患的未者显示对物的耐受性药。 个3行平固 定剂量、的剂量反研究显示应:在推剂量荐范内围,卧位立位和血的降低压呈是量相关的剂药 。物年对轻人和年人患者老张压舒作用的效相果仿。老对年者患收缩的压影大些,响能可与收其 压缩基线较有高关。黑对人种色与色人种的白用作仿相
儿童。患: 2者8 6 6名岁 至 71 岁的血高患压者首随机先受氨接地平氯2 5 . 或 5mg 每,一次,日4
星期,然后再个次随机受同接剂样量的氨氯地平安或剂慰疗 治4个 星。期 在 8周结后束接,受 m5g 氨地氯平治患者的疗血压要于低再随次给机予安慰患剂。药者降物强压难度以化,量但 应用是5 gm 剂量的
收缩压降小于下 mm5gH。良不事件成与相人似。
对
于性稳定慢心绞性痛作用的
:氨氯地5平-10 m/g,日在运动诱发心的绞痛中作用,的已在个安慰8剂照,双对的盲临研 床究中得评到估研究持续,时为6间周共包括1,30名慢性8稳性心定痛患绞者(64人8用使氨氯地平 ,3片45人用使安剂慰) 其。中个研5,究应1用mg剂0量,运其(脚踏车或活动平动板时间 )著显加。增氨 地氯10m平与gmg,5其症 状制限性动活间平时均增加分别为12.8 (%3秒)以及679.%( 8秒3)在一些研究。中 氨氯地平,01m也g延长能生发m1mST段 偏的时离间和降心绞痛低发作 频的。率氨地平氯的持功效久心在绞患痛的长者期究中已被证实。心研绞患痛者血压中的低降(4 1mmH/g)心率和的变(+0.化3pbm)有显没著床临意义
。于对血管痉型心挛绞的痛用:
作一持续个周4,包含5名0者患的盲双、慰安对照临剂研究床氨氯,地治平能疗减够大约少
4第
1 9页共, 04 页 ersVinoN o 2:0101199
次
/的心周绞发作,安慰痛剂组能减少大约够次/周1的心痛绞作(发
2对
已证于实冠心的病作的:用PR
VENTE研 入选了究8 52 名血管造经影实证冠为病的心者患 ,随机给氨氯地平予 (51-0m, g日每一次或)安剂慰并随 访3 年本研究。的要主目是的过冠状动通造影脉评价状冠动管脉腔 直径变化。然虽研并没究有示两组冠脉显径有管著性差异,但数显据显示心冠患者病心绞因发痛 作院入比例和的需冠行重脉术的建比有例低趋势降 C。AMLOTE研究 选入了13 1 名8最近通血过管影造术实证冠心病为患的者 冠状,动左脉主支 病变,不伴无衰心且血分射数40≥%。者(患6%男性789,%白人,93%美国种人8,%具有心9 痛绞历,52%史行 未PI 术,4%行 CCI 但P置入支未架4,4%支架行置术入被随机)配分双至 治疗组盲在,准治标(其疗中接阿受匹司占林 9%,他汀类药物 88%,β3-阻剂滞74%,硝 酸油 甘0%,5凝抗物药 0%4,尿剂 32利,但是排除其%的它离钙子道拮抗剂)通础上接受氨氯地基 平5-1m0g/治日或者疗慰剂安治。疗随访平均时的为 间1 个月。患9首者发下以事件一之的时为间主要 终点:心痛入院;绞状冠脉动重术;建心梗肌;死血心管死;心亡跳苏复心;衰入院; 卒中脑/ITA或外周血管;疾病性氨氯。平组和安地慰组剂别分发 生10(16.61)%和 51123.(%1 次首发)事件,险风比为0 .91 6(59 CI: %0.450-0.88,4p= 00.03。)要终主的概括见点 图。这1研 个究的论结要来自主药物对于因心绞痛作发而院入及对于冠脉重建术的、防预作用见表 ()3。 2 显示不图同组的效果。 CA亚MOT 研L究组亚
中,冠脉行影造人的(群72 4)例 与,安剂相比慰,氯氨平并地降低 冠脉斑未体积(块管血内超检声查)。图 1:氨氯地平与组慰剂安复组合床临点终的普兰卡-迈曲耶分析
线第 02 ,页 共04 页 erVsio Nn:o 0211019
9
1
图
2 在有所亚分组中氨氯地平对析比慰剂对安于主终要的点响
影
第2 1 页共,4 0 页Ve sior nN: o0110929
1
面表下 3概述了显有著义的复合意终和点临床结果其它主要终点,包心括管血死,亡跳 复苏心,肌梗心死,衰心院入,脑中卒TI/,或外周A管血性疾病氨氯地平,与安组剂慰组没显有 性著差别。 的 表3C:MALOT 主要临床E结果的发生率临床 结 N果() 复%心合血终点 心管痛绞入院治疗 冠状动*重建脉*术* 事件总人 数氨 地平 (N=6氯63)1 1(06.16) 5(1.77 )7(1818).安 慰 (剂N6=55 )511(231. 8)(4128.)1 0(31.5)7危险 降 (p 值低 3)1%(00.3)0 2%(400.02)27% (0.03)3
血性心充衰力竭究研
氨氯:地平四项在为 8-1期 2的研究周与安中慰剂行了进较,比研包括 N究HAY 级分 I/IIII 级的 衰患心者 69 7。名通测过运定耐动,N力HA 分Y、级临症状或左床心室射血数,分研证实 氨氯究平没有地使衰加心的证据。重一个在氯氨地的平长期随(访至 6少 个月,平均1 .3 8月)、 安慰 对照、 剂发病率死/亡的率究中研 ,1135 名 NYH IAI I (级=n319或 NY)A IV 级H( n2=2) 2的心衰患 ,在接者受定稳量剂的利尿、剂高辛地和AC EI的基础 上,受氨氯地接平5- 01 mg,氨 地平氯研究的主对要终、点YNHA分 ,级心衰或症状有影没。响这复合些点是指终有所因导致 的死原率以亡心血及管发病(特率致死指心律失性,急性心肌梗常死或衰心重而加院入)。氨氯 地平 组与慰剂安组,所原因的死有以亡心血管及事的件数总分别 为22257/1 (39%)与 46/528 3(24),%究中,研心管血事件约病占究研终点事的件 52。 %另外个随一机化究研PRA(SE-2)中,I NYH IIAI (80)% 或 VI (2%0)的衰心患未者伴临床症 有或明确状缺血性的疾病在接,稳定剂量的 受CEA(I9%9) ,地洋(9黄%)以及利9尿剂(9%)9治 疗基的础,上接受安慰剂(=n872或)氯地氨平n=827()疗治随访平均,33 个的时间,月有原所因 死致率主要终的在氨氯点平以及地慰剂安组没有并显著性的差(95别的可%信区,间氨地氯平 从下降组 %至增8 加9%) 。但2氯氨地组有更多平肺的水报道肿。 阿伐托他汀临床研的:究
血心疾病管预防:的国的盎格英鲁斯堪地-那维心脏终亚点究研(SAOCT评)估阿了托伐他
汀(普立)对妥死和非致致死冠性心的疗效。病入了选10305,年龄为40名-80岁(均平63) 岁高血的患者压既往没,有心梗肌死史,总病胆固醇水平≤51 2mgd/l 6.( 5mmo/ll)。此外所,患 者有少至下列心有管危血因
险
素中3项:男的性( 81.1%,年)龄55 ≥ 岁(8.45%)吸烟 ,(3.32)%,第
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糖病 尿(243%.,直)亲属有冠心系病史 2(%6)总,胆固/醇高度密脂白比蛋值于6 (14.3%),大 周外管疾血病(51.%,)心室左厚肥 14(.4),%血管脑病 (史.89)%,特的异电心异常 (图41.%)3蛋 白,尿白蛋白尿/(62.%4。在这)项盲双、安剂对慰研照究中,者患均受接高血抗压疗(非治尿病 患者糖标目血低于1压4/90 mm0 gH 糖,病尿患目者血压标于低3018/0mmHg ) 并且机随分配受阿 接伐他汀10 托g/日 (nm5=168 )安或慰 剂(=n5137 的治疗, 使)适用当协的变调量的方法调整已整 入选患者9的基个特征线布分以少这些特征在减组的间平衡。患不者访随中位年限是3值3.。年阿托 伐他汀1 0m/g日对脂血平的水用作以前与的临床研所究察观的结是类果的似。 阿伐他托汀著降显冠脉低件[致事性死冠病心 安(慰剂4组个6件事, 托伐他阿组汀40事个)件 非或死致性肌心死梗(慰剂安10组8个件,阿事托他汀组60个事伐)]的件发率生相,危对降险 3低6 %[(托伐阿他组发汀率1生.9%,安慰剂组为3 0%. ) ,p=.0005 (0见3图])无。年论龄,吸烟状 ,肥胖况或否是在存功能肾异,常危降低都是一险的。无致基线论低度脂蛋白水密平如,何均 见可托阿他汀伐的这作一用。于由事数件目少较女,性的结不确定。果图 3 阿托伐他:1汀0 mg日/非致死对心性肌死梗冠状或脉性动脏病死心累计发生率亡的响影( 盎格鲁-斯地堪维亚心脏那终点试验降-脂支ASCO分TL-LA研
阿托究他伐也汀著显低血降管建重术的对危相达4险%2虽。致然性死非致死和卒性中降的低没有 到预达的显定水著(平p=.01)0,但观察是相到危险对降低26 %良的趋势(好托阿伐汀组他 发率是1.7生% 安,慰剂组是23.)%。两 个治疗组间血管病心死(p亡=.01)5和心血管非病死(亡p0=.7) 没1显著有差异。 阿伐他托糖尿汀协作病究(研ACRD)评S估了阿伐他汀对托心管血疾(CVD)病终点的作用。 入选823名 8(94% 是白,人68 %男性为)年龄,40为-7岁的5W以OH 准标诊断2为糖型尿的病
患第
23 页共 ,04页 V resin Noo :02110199
者,无
心管疾病病血史低密度,脂蛋白 ≤61 m0/dLg甘油三酯,60≤ 0g/dL。m除糖尿了病,所有患者至 有少列危下险因素的一项中:正在吸烟2(3)%高血,(8压%0,)网视病(膜03%,微量白)蛋白 (尿9)或大%白蛋白量尿(%)。本研究3未入血选透液的析者。在患这项中心多,慰剂对照安 双盲临,床研中,究患按者1:1 比随机接受率托伐他汀阿10 gm 日/ n=(1,24)9或 安者慰剂治 (疗n=,114),随访1位中年值限为39.年。要主终是点何任主要血管心事的件生发心:肌死梗,急 冠性心死亡,病稳不定型绞痛,心脉冠血重建运或
卒中主。分析是要主终要第一次点发生的时。间患者的 基线征是:平均年龄6特2岁,均平化血红糖白蛋.77%;中值低密位度蛋脂胆固醇 白20 1mg/dL; 位值中胆总醇2固7 0g/dL;m 中值位甘三油1酯1 5mg/Ld 中位值;高度脂密蛋白固胆醇 2m5/dgL 阿托伐。他10汀mg 日/血对水平的脂作与用前以临床研的究所观察的结果是类的。 似阿伐他托显汀降著低主心要管血事(件要终主事件)点发生的(阿率托伐汀组他8 3事个件 ,安剂组127个慰件事,相)危险降低37%, 对风险比0.6 3 ,5%9 可区间 信(0.4,808.) 3p(=.000) 1( 见4 图。年龄)性别,基或血脂线水平未均响阿托影他汀的作伐用。图 . C4RDAS研 中阿托究伐他每日汀 01 g 对主要m心管血件 事心肌梗死,( 急冠心性病死亡,不稳定 心绞,痛冠脉血运重建,卒中)发生时间的影或。响
阿
伐托他汀显著低降中风险卒达84% (阿托他组伐1 2个件 事v s安慰组剂93 事件个 ,HR ).02,559 CI (0%.13, 089).p(=.016)0心,肌梗死的风险下率了降4% (2托阿他伐38个组事 件vs 慰剂安组46个件事)HR, 0.5,95.81 CI (%03., 9.860()p=000.)。7两组心绞痛间、运重建血和急术性 心冠病死亡无显差异著。第 2
4 ,共页4 0页 Vreisn oN:o2 0109191
阿托伐他汀组
6有人死1,而亡安慰剂组2人死亡,8H(R0 7.3p,=.0095。 在治疗)目新研标(究NT)T中,评 阿估伐托他 汀0 m8/日g和1 m0/日g降低心血管事件的对 作,用入选了 0,001 名194( %人白,8 %1男 , 38性%≥ 6 5)有临床岁证据冠心病的患者,且全经 过部 8 周应用托伐阿汀 他1 mg/0日开放的导入治期疗后低密度,脂白蛋固醇胆水平达到小于1 0 3m/gL。d患随者接受机阿托他汀 伐0 mg1/日或 80 mg/ 治日疗随,中位访值限年 4.为9年 。要主终点 是下列任何要主血心管事(件CVM)E的首次发时间:生心病死冠,亡致非死心性肌死梗 ,心脏停复苏,骤死致性和致死性卒中。治非 1疗 2后,低密周脂蛋度胆固白醇,总胆固醇,甘油 三酯 非高,度脂密蛋和高密白度脂白蛋胆固醇平均平在阿水伐他汀托80 m g日/疗组分别为 7治3 ,41, 5182, 8 9 4和7 gmdL/阿托伐,汀他 1 0m/日治g组疗别为 分9,917 7 1,52,1 9 2和 84m /dg。L 托阿他汀 8伐0 gm日/著显低降要主血心事件发生率管(8 0m/g日 4组43 个件, 事10 m/g 组 5日48个事 ),件对相险降危 低2%,2危险比 0 .8, 975可信区% 间(06.90,.98,) =0p0.02 0(见图 5和 表)4总。体危险低降不同年龄在(6
T第 25 页,共
4 0页 ersiVon oN: 01109291
表
.4 TNT 研的疗究效结果总结终 点托伐他阿汀 1 mg (0=5N00) 主6终点要第 一次主要心管血终点主要终点构 成C HD 死 非亡死性致 ,非管操作相关血的
心肌梗死 脏骤停心复 苏卒 中(死致性非和死性致 ) 次要终* 点一次第 CH因F住 院一次第P DV终点 第一次 C BGA 其或它脉血冠运重建术 b第一 确次的切绞痛心点 终 全b死因亡 率因死亡率全组成 血管心亡死 心非血管亡 癌症死亡死 其它非 VC 死 自杀亡 ,杀人其和它创伤 非性-CV死 a亡阿 伐他托 8汀 0gm:阿托伐 汀他1 mg0 b 它其要终点次组 成 *要次终点包不在主括要点终 中HR风=比; C险HD冠=心;病C =I信可区间 MI;心=梗死;肌C H=F充血心性衰力; 竭CV=心管血;
第62页 ,共4 页 0Vrseoin N: o02119019
阿
托伐汀他80 mg (N 4=99) 5 n43 (4)% (87. ).708 (069. ,0.98)H aR(95 C%)I
n54
8
(% ()109.)
1723 0
8(2.5)
(6. 2
10) 2143
(
.02 ()4.9)
0
.0 (0.81, 1603) .0.78(0. 6,60 .39)
2
651
5
0.5) ((31.
2)5 17
(1.0) (5.32)
0
.69( 0.5, 6.67) 0.15 70.59,( .960
)
14 622 804
(3.39) (5.6)(1 .18)
22 275 6176
2(4.)( 5.5) (3.1)
40.
74 0(5.9, 09.) 04.79 0(.83,1.1 ) 5.027(0 .5, 0.806
)
61 582
2(1
.32 (5).6)
545
284
1(.0)9( 57.
0.8)8(0.7 , 0.999 1.)01(0.8 5 ,119).
515 127 7543
9(
31) (2..)5( .5)1 (0.)9(0 2).
126
15 858 5 81
5
(.2) 5(32.)(1 7.)(1 2. )0(.)3
0
.81 (0.46 1,03) .1.2 (5.990,1 57) ..13 1(.803 ,.15) 1535. 0.91,( 2.0) 1067.( 07.,3 382)
.
PV
D周围=管疾血; 病CABG=状动脉冠旁路移术植 次要终点可信的间区用多未比重进行调整较在 要有效性主点终含的包事中,件阿 伐托他80汀 mg/治疗日著显降非致死性、 非血低管作 相操的关肌心死及致梗死和非致死性卒中性发的率,生没但降有冠低心病亡或心脏死停骤苏的 发生率复表()。4预的次定终点要,阿托伐他中8汀0mg/日治 疗著降显低冠脉运血重术、心建痛绞 和心力衰因住竭的发院生率,但有降没低围周血疾病的发管率。因充生血心力性衰住院发竭 率的生降低在只往有充既性血力心竭病衰的8史患者%中察到。 两观治疗组的全个因亡死率有显著没差异(表)。阿托4他汀伐08mg治 疗组发生心血死管,亡 包括 冠病死亡心和致性死中的患卒者在字数少于阿托上他伐1汀0mg治 组。阿托疗伐他80汀mg 治疗组发生非 心管血死亡患者的在字数大上于托伐阿汀10他 mg疗治组。在强 化脂降进步减一少床终临研点究I(EDLA)中 88,8名808以岁有下冠心病病史的者患托 伐他阿80 汀g/m治疗与辛伐日汀20他至0mg4日/疗治比,评估是否相降低能心血危管。患者险要主 男是(81%), 白人性 9(%) ,9平年均龄1.67岁, 随时平均低密度脂机蛋白固醇是1胆12.5m g/dL; 6%7用他使治汀疗在。项前这瞻、 机、随开放盲、点(终RPBE)研O中无导入期究,患者 随访 位值中年限4.是8。治疗年2周后,1密低度蛋脂白固胆,总醇固醇胆甘油,三,酯高度密脂白蛋和非 密度脂高白蛋胆固醇平水均在阿托平伐汀 他8mg0/ 治日组分疗为 别8,7 45,111 , 455 和001 gmd/,L辛
伐他汀日每2-004mg疗组治分为别15, 170, 9421 ,7 41和2 m3/gLd 两个。治组主要疗终点即,首次要主冠脉件发事生(致死性冠率病心,非死致性心肌梗和心死脏骤停复 )苏有显没差异:阿托伐著他汀8m0g日治疗/为组14 (9.3%1,)辛伐他汀024-0g/日m疗 组治为63 (41.04%) ,险比0.风8,99 5% 可信间区( 07.,1.80), 1=p.00。7 两治个疗全因组死亡没率显著差有:异托伐阿他汀08mg/日 治疗组366为 (8.2),辛%伐他汀2 -004mg/日治疗为组73 (84.4%)阿。伐他托汀80g/日m治疗和组辛他汀2伐-004gm日治/组疗生 发心管血或心血管死亡的非患者比是例类似。的
阿托伐他汀高在血症脂杂(合子族家性非或家族)及混性性合脂血症高F(erdrickcnoⅡ a 和Ⅱ 型b) 中研究的:阿 伐托汀他降高脂低血症混合型和血异常脂患者总的胆固醇, 密度脂蛋低
白固胆醇,极 低度密蛋脂白固醇, 载脂蛋胆 白B,和甘油三 ,酯升并高密高脂度白蛋胆固。在 两醇周内可疗见,效通常治在疗4 内达周到大最效,长期治疗疗维持疗可效 阿。托他汀在各伐高脂种症血患的群,无者是论否高甘伴油酯血症,男三性和女及性老人年 均效。对有童患儿的者使经用验仅于纯限合子型族家高性脂症血。在两 针项对高血症脂者患多中的、安慰心剂对、照察观量-剂应的效研中,究一剂单的量
阿第
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0
托伐他
给汀 6药周 显降著低胆固醇,总 密低脂蛋度白固胆, 载脂蛋醇白B 甘和油三酯汇(结果总见表 5)。表 :原发性5高脂血症患的剂者-量效关应系(经整自基调线平均分变化百a )量 剂安慰剂1 m0g 20mg 40 m g80mg a
N 1 222 0 221 2
3T
C4 2- 9-33 -37 -45
LLD-C4 -93- 4 -305 60-
A
poB 332- -3 -452 -05
T
G1 019- -6 2-9 23-
H7LD-C -36 9 6 5
No
-nHD-CL/DL-C 7H- 34- 14 -5 45-3
自 来 2项量-剂效应研结究。果 来自24项Frdriecsok IIan和II型高b蛋脂血症患白者照研究对的汇数据表总,明与基线比,相
托阿伐他10汀 2,, 040 和,80 m治g疗高对密度蛋白胆固脂的中位值醇第(52和 第7个5分位百) 数百分变比分化别是.64( 1-4. 14),,8 7.0,( 71,)7. 80,( 61) ,和.51(-2 .7 1,)。此外,汇5总据分析显数 示胆总固,醇低 度密脂蛋胆固白, 甘醇三油,酯胆总固醇高/度脂密蛋白固胆醇,低及度脂蛋密白胆 固/醇密高度脂白蛋胆固醇也致一显地著降低 在三。项中心、双多高盲血脂症者患的究中,对阿研伐托汀和他其它他进行汀了比。较随机 后,患者受接16 的阿托周伐汀他 01mg/日治 或固疗剂定量对的药治疗照( 6表。 ) 表6与基:线比较终点时平的百均分数变化双盲,(随,机活性对照研药究 治疗) 每(剂日) 研量究 1阿托伐他 汀01mg洛伐他汀 2 mg09 5的%置信区 1 研间究2 托阿伐他 汀0mg1 普伐他 20mg汀9 %的
5
置信区间1 究研3 22 727- 52 b17 --0.8,16-. -13b 5-2 3-1.4,-58.2-2 b7-17 -1.4,37-4 .17- -9b- 4.1,1-.7 +06 8+ -4.,1.69 36- -b28 -115.,4.- 707 1911 -72a -19-9 .,-62. -35a6- 27 10.-7-,.71- 82 -2a -0010,-..5 -671a- 615-2,.7-1 .7+ + -177.,.0 2-3a7- 2 811.-,-711. NTtao-clLDL- ApoC BG HDL-T ConNHDL--C/HD L-
C第28 页, 共 4 页0Ver sino oN:2 1109109
阿
托伐他汀 0mg 1辛他汀 伐0mg1 9%的置信区5 1间
1324 5
-
9c2 24-- .7,82.7
--3
c7- 0 3-011.,-2.6
3-4c-30 -8. ,-1.1
-02c3- 1 5-151.,0.-7
7++7 -.433,.
9
-3c 93-3 9-6,-..9
11 治疗间异的差9 %5置信间区的值负了 除DLHC- 均可用阿外托伐他汀解释来不包含,0 内在的范 围其明表有统具学显计著差异性。a .与洛他汀伐比较显的性著异 差b.普与伐他比汀的显著较性差异c .与辛他伐比较汀显的著差性 A异NOVCAP,≤.05 0ANCVOAP,≤005 AN.OCAVP,0≤.0
5
6 中表各种治疗对质脂作用差异的对临性结床果影响的不尚清楚, 表 未6包含托阿伐他汀1 mg0与 高剂较的量洛他伐、汀普 伐汀他辛伐和他汀比的较据数 。中总表结研究的中所较比药的 物不可互换的是
阿托。伐他汀高甘在三油酯血症的中用(F作redicrksnoⅣ 型 )在:几项及 64 涉单例高甘
油三纯酯血患症的临床研究者,阿托中他汀的伐疗如效下表。阿伐他托治汀疗的者患的油三甘 基酯线水平中为 565(267值-5021) 。 7:单表纯甘三酯油高患者升汇的数总据 :与基相线比的中值(位最,小大)最分百比变化安慰 剂(=N12)甘 三酯油To tl-a CDL-C HDLL- CVLL-CD非 L-DL-C 12.-(4-63.6,8.7) 2-23.(1-55,.24.4 3.)6(-1.33,3.16)3.8(- 81.61,.4) 3-10(-.1.9353.,2) 2-.(-817.63,0.)0 阿托伐他汀( 10gm )托伐阿汀他( 02gm )阿托他汀伐8(mg0) N=3()7- 4.01-(7.2649,.) 42-8.(244-.9,6.-8)- 6.52-(577,9.8.)1 .83-9.7,(61.)5 4-8.(-8858,.7.35 -)3.03-52.(,1-133) .(N13) -38.7=(-627,.2.95 -)3.49-(9.46,-15.2 )-034(.-5.390.,3 )110(-.32,.5.22) -446.(-622.-10.8, -4).72(53.7-,1-7.4 (N)=4)1-5 .8(-82.8,11.3) -4444(-.3.65,3.-8) -4.5(-6006.,-138. ).57-1(08,3..2)7-6 .20(88.2,-3.6)7-51 5(-7.29,-.43.
)
阿伐托他在汀 β脂蛋 异白常症血的中作用(reFdricsonkⅢ)型 阿:托他伐汀对16 例 β脂蛋
异白血症常的F(reridkcson型)Ⅲ患(者因型基1:4例 paE2/Eo 2和2 例 apoE/E2)3的开交放 叉究结研果下见表: 表8对: 1 例6 β蛋白脂常血异症(FerrdcksinⅢ型o)者的开放患交叉研究 值中变百分化(数最,最大) 基线中小值(位小最,最)大 托阿伐他 汀01gm阿 托伐汀他 80gm
第
92 ,页 共04 页V reisnoN o 2:1001991
(
m/dgL) C TTG LLDC+-LVD-LC 非-DH-C 4L4(225,2320)1 67(872,3959)0 12(115161,) 4311(182,272) 13-(785,17)- 3-(9-9,28-) 32(--7,6)9 -4(387--1,)9 58(--0,-319 -5)3(-59,-03)-63 -9(0-8) -6,4-(9,236)-
阿
伐托汀他纯在子合家性高胆固醇族症血的作中:用在项没有对一组的研究中照2, 9年
名龄 6至 3 7
岁的纯合子型家族性高固醇胆血患症接受阿托伐者汀他日最大每量剂20 至 80 m 的 治g。疗在项这究中研低度密脂蛋白胆醇固均平低 18降%25。名患 低密度者蛋脂胆固醇降低白的 平效均达 应0% (2围为范 7至%5 3% ,中位为值 42%); 剩余 4的 名者低患密脂蛋度胆固白增醇 加%7 至24 % 2。 9名者中患 5有名低 密度蛋白脂受体功缺能。失在这 5名 患者中,2 有门名脉 与腔静静分流的患者脉密低脂蛋度白胆固降醇不低著显。 余剩 3名 受阴体性的者低密患脂度白胆蛋固醇均平低降 22。
阿托%伐汀他在杂合子族家性高脂血儿童症患者中的用作在:一项始起为双盲、慰剂安照对
之后为开放期的研,中, 究87名年1龄在1017岁(平-均龄1年4.1岁)的杂子合型家族高性胆醇固症 或血重高胆固度血醇的男孩症和初后的潮孩随女接受阿托机伐他(n汀=410或)安剂(慰n4=7治疗)6 周2,后所然患者有接阿受伐托汀治他疗2周。6选入标准包括 ) 1基线密度低蛋白胆脂固水醇 190 平mg/Ld或 2 )基 线密低度脂白胆固醇蛋平水 60 m1gdL/ 和家族性高固醇胆症阳血家性族史 在或一或级二亲级属中确诊的早有发心病冠阳性族家。史托伐他阿汀组的线平均基密度低 脂白胆固醇蛋数值2为1.8 mg/dL6(范 围: 3185-.835. 0gmd/L),慰剂对安组照为 20.03mg dL/ 范: 围1060.-23.54 g/dm) 。阿托伐L汀他的量剂每日一()第一个4次是1周0 gm,如低密度果蛋脂胆白 醇水固大平于30 mg/1d则L整至调0m2g。4周 后在双盲治期疗托阿他汀伐组要递需至增0mg2的患者 为8数0( 5.17)%名 在。 2 6周双盲的疗期,阿治伐他汀托著降低显血总浆固胆醇, 密低度蛋脂胆白醇固,甘油三 酯 和脂蛋载白B 水 (平见 表9) 。 9表 :托阿伐他汀在合子家杂性高胆族醇血症或固严高胆固重血醇症青期少年春调脂作的 (在用 向意疗人群自基治线到终的改变百点数) 分量剂 安慰剂阿托 伐汀他 4N 7401To ta-lC- .51- 1.43LD L-C -.4 03-.9 6HL-D -1.9 C.28 GT1 0 .-21. A0o p 0.B7- 4.03
在 2
6 的周双盲,期阿伐托汀他组均 LD平-CL达 到10.3m7/dg(L07.0~24.20m/gdL而安慰
第 )03 ,页 40 共页 Vreiso nNo :20101199
剂
组LLD-C水平为 22.85m/dL(g125.0~8350m.g/dL 。) 阿伐他托剂量在 汀0m2g 上以安的性全和效有尚未在儿性对童照究中研行,阿托进伐他 用于汀儿童期时疗以减治成少时期的人患病和死亡率率的期长效性尚未被有实。证
氨氯平和地阿伐他托联汀合疗在高治血压及血脂常患者异的临床研:究在
一项盲、安双剂对慰研照究,共中 661 例0同患高时血和血脂异压的常者患日接每受8 不同剂量氨种氯地和平阿伐他汀联托治疗合5(10,/1/0015,2/010/20,,5/4010/40,,/80 及510/ 08gm ),或单氨氯地用(平mg 或 51m0g) ,或单阿用
托伐汀他 10(m, 2gm0, g04mg及 0mg8 )安或慰。除剂了时有同高血和血压异脂常,5%的患1者有尿病,22%糖的患吸者,烟41%的者 患有心管疾血家病史。族8周时 所有 8 个,氨地氯及阿托伐平汀他合联治疗组安与剂组慰相比在 缩压,收张压,低密舒脂度白胆固醇蛋有著显剂量的关性的相降(低表1 0) 。表 10 在 :BP 及DLLC- 降低方面有的性效联合治疗降低 收缩的压疗效参 数分/ AML 析0gm 平均变(改mmgH)与 安剂慰比相变改 mmH() gAM Lmg5 均平变(改mmHg) 与慰安相剂改比 变(mHm)gA M L10g 平均m变改m(Hgm)A OT mg 0ATO1 0m gAO 20mTg TO A4mg 0AO 8Tmg 0-.0 - 31-2. -8.98 -16. -425 .1-.5 1-.37-10. 7-159. 12-9.-6 . -3.22 15-3 -1.2. 31-.61-1 .3 1-.6 2-3.2 12-7. 9-7. 16.- -31.33- 6. 43.4--1 .2 -92.2-17 6. 1-.4
6与慰剂安比相改变 mm(gH)-13 2.联合治疗 低舒张降压的疗效参数/分 析AM L m0 平g均变改(mHmg )安与剂相慰比变改 m(Hmg)AM L5g m均平改(变mHgm )与安慰相剂改变比 (mmgH) ML A0m1 g均改变平(mmHg) 与安慰剂相比变 (改mmH) g合联疗治降低 LLDC(%-)疗的 -效0.14- .17
A
T Omg0 TA O10g mAO 2T0g AmT 4O0m gTO 8A0g m3-3. -- .6 7-43.-4 . -01. 88.2 --.94 -.1 9-58 .3.9 --06. 9-4 -.61 -.10.6- 7.3-5 .1 -.1 8-.7 -340.-9.8 - .6 54-. -018 -8.4 -.51 -11..1 7-.8
第 31
,页共 4 页0V rseio Non 2:100191
9
参数分/析A LM0m gA L5Mgm AL 10mgM 平改均(%) 变均改平变%) 平均改变((%)
AT 0mO gTOA 10gmATO 20m AgTO 4mg0 ATO80mg -.1 1-.01-2. 5 3-3. -34.7 -36.6 8-3.95- 24.3 38.6 -4-.31 44-9 -43.2. 47.2-- 8.4 -449.1
A
M-AmloLipinde( 氨地平)氯AT -AOotvastatirn(阿伐他汀) 托LLDC -(低度脂密白胆蛋固) 醇【药毒理】 作用理制 机多一达 品为氨本氯地和阿平伐托汀的他复剂方型氨氯。地平抗(高压和抗血绞痛药物)心二是氢 吡啶钙(离类)子拮剂(钙抗离子拮剂抗慢或通阻滞道剂 )。阿托伐他(汀降固胆醇物)是一药种 3 -基-3羟甲-戊基酰二辅酶 (HAG-CMoA)还原抑酶剂制。 本品的氨氯地中平分成可制钙抑子离跨膜 内进向入管平滑血肌和心肌 而,其的阿托伐他汀中分是成 HG-MCA 还原o酶他()汀选的择性 、争竞性制剂抑。MH-CGA o的作是用将羟基戊甲二酸单酰辅 A酶转化成甲羟 酸, 即包戊 括固醇在胆内的固醇前体 氨。地氯 氨平地氯平是一二氢种吡钙拮抗啶(剂亦钙离称拮抗剂子或慢通道滞阻)剂, 它能抑制够钙离 跨膜子进入血管平肌和心滑。肌验实数表明据氯地氨与二平吡啶氢非二氢吡及啶的结合位均点 可结合心肌。和血平滑肌的收缩过程管赖于依胞细外离子通钙离子通过进入道细胞来完成内 。氨氯地可平择性抑选制离钙子膜跨运转对,管血平肌细胞的滑作用比心要肌胞细的作用。强体外实验可 观察该
到药存在负性力作肌, 用临但床疗剂量在治体活动实物中验观察未这一到作用。 氨氯平不影响地血钙清的度浓。 氯地氨是平一个周动外血管脉张扩,它剂直作接于用血平管滑肌从而降,低周血外管阻力和 压。 血氯氨平能地够解缓心绞的具体痛机还制完全确未,定考但虑与下因素有关:以劳力型绞 :氨痛氯平地过通低降外血管阻力周心(后负脏荷)心率-使缩收压积乘低,实 降不现运动同量别级的心肌需量的氧降下。血管痉挛 心型痛:绞氯地平氨动物在实验及体外人冠状以管血实中已经被证验实:以抑可
3第 页,共2 4 页0Ve riso noN :0120919
1
制
管痉挛血,复恢状冠动以及脉动脉小血流灌注的从而,适应钙肾上腺素钾,血,清素以血及栓素 A2 异体构变的。化在血管痉型挛(rPinzmtale’ s或异变)心性痛绞中氨,地平的作用氯主要 来于其自冠对状脉动挛痉抑制的。 托阿他汀:伐 临床研究、理研究和病流行学病究显示研总,固胆(醇C)T低,密度蛋脂胆固醇白L(D-C) L和载蛋脂白B (aopB) 血浆水平高升进促动脉粥样人硬化形,成心血管疾病是发的生险因危, 素高密度而蛋脂胆白固醇平水高升则与血管心病疾险风的低相降。关在动 模型物,中托伐阿他通过抑制肝汀内脏HM-CoG A还原及胆酶醇的固成合而低降浆 胆血醇和脂固白蛋平,并通过增水肝脏细加表胞面的LD受体数以L强低密度脂蛋白增摄的取和分解 代;谢阿托他伐汀也低降密低度蛋白生成脂低和密脂蛋白度粒颗数阿。托伐他汀以可低某降 些纯合子型家族高胆固性血醇(症F)患H的低密度者脂白蛋胆固水醇平,常其通降脂类它药物对这 患类很者有少临床疗效 阿托伐。他降低汀合纯型子杂合子和家型性高胆固醇血族、 非症家性族胆固高醇症血混和合型 血异脂常者患的总固胆,低密度脂醇蛋白胆固、和载醇脂蛋白 B平。水阿伐他托也降汀极低低密 度脂白蛋固醇和胆甘三酯水平,并可油使高度密蛋白脂固胆和醇脂蛋白A载-1平水所有高。 升阿伐托他汀低单纯高降油三甘酯症患者血的总胆醇固 ,低密脂蛋白度胆醇固,极低 密度蛋脂白胆 醇固 载,脂蛋白,B 甘油酯三, 和高非度密蛋白胆脂固醇,增并高加密脂蛋白度固胆醇水平。阿 伐托汀他可降β低脂白异常血症患者的中蛋密间脂蛋白胆固醇度。药效学 氨氯平的地血液力学动 :高压患血者服治用剂量疗氨的氯平后地可,起血引舒管导张致仰卧和立站压下血降长。期给 ,血药压的下降并伴不心随或率浆儿血茶酚浓度胺的著变化显在慢。稳性性定心痛绞者患 的液动力血研究学发现中快速,静脉给内予氯地氨平可降动低血压脉并加增心,率但是血压在 正的常绞心患痛
者的临床究研中期口长氨氯服地,平心率或对血压没有显著的影响。 长期并服氨口地氯平每日一,次血压对控的制效至少果持维2 4 小。时轻及老年患年者的降压效果 与血均浆度相关浓 应用氨。氯平地血下压的程降也与治疗度前压升高血程的度相; 因此, 关度高血中压舒(张 10压51-14mmH)g患者降的压果要比轻度高血压(舒效压张90 1-40mHmg )者强患50%。正常 血压受试的者血并没有压著显临床的化变+(1/– 2mHm)g 肾。能功常的高血压正者患氨,地平氯的疗治剂量可导肾致管阻力下血,降肾小滤球率增 过加以及有效肾血流,加增不,响影过滤数和分蛋尿白。
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与其9钙它离通子道抗拮剂一,样正常在心功的患者能应氨氯地平治疗后用心,功脏能血的 动液力检测学静在止运动和或踏()步时均显心示脏数有指小幅的度增,且不伴有 加Pd/dt或 左 心舒张室期末或压积的体化。在变血动力学液的研中,究物或人体动应治用疗剂量范内的围氨 氯地,即平便是在人中体与 β受阻滞剂联合应用,也体没均出有现负性肌作用。在力正健 常人康及代良好的心衰患偿者使用中其它具显著的负有性肌作力的药用也有物相的似发现 氨氯。地平电的生理用: 作体活物动验和临床实究研中氨氯,地不平响窦影房结或房传导功室。能慢稳定性心绞性痛患者 静脉给, 10mg, A-H药H-V、 导以及传起搏后窦结房恢时间复并有没著显的改变。β-阻性滞剂 氨与地氯联合用药平者亦患可察到类观似果结在。高血或心压痛患者中联绞应合氨用地氯 平以 β 受体及滞阻剂临的研究床,中未观到察心电图参对数不良影响的仅有心。绞的痛者患 ,应氨用地平没有改变心氯电图传的间期导也没有增加房室(,V)传导阻滞A 。托阿伐他的降 汀LDL-C作用: 托阿他汀伐其一些代及产谢在人体内具有物药学活理。肝性是胆脏固醇成合低和密脂蛋度白 清除基本作的位用点主要和部。位药给量而剂是系统药不物度浓低与密脂度白胆固蛋醇降 低更关。个体相化给药量剂应根治据的疗疗效而定(【见法用用】 )量 。致癌 、致、生殖损害畸 氯地氨平的究:研 大和鼠小经食鼠物予氨氯地平 给05.1、.25 2和.5g/mgk日/连续,2 ,未年见致作癌。用对 小使用的鼠最大量剂 按mgm/ 2换算相于人体最当大推荐剂量 01g/m日大鼠。最的大药剂用按量 g/m2m 换,算为人最体大荐推量 剂0m1g/日的两。倍 氯氨平的致地研究显示畸无是论在基因是还色体染平均水未见与物药相关的致畸作用。 大(鼠雄大性鼠配前 64 天交起,性大雌鼠配前 交41 起天)予给量达 剂10gm/k/g的氨日 地平(氯按m /m2 换g算8 ,倍
于人体大最推荐剂量),对 生殖未见影响力。*以 5 0k 体重的患g者为基础。
阿托他伐的汀研究 :大鼠在行进的一 项2 年究研中,予大给鼠的量水平 剂0,13 ,0 10和
0m/gkg日/,在剂高的量性雌大鼠肌中肉现发2个罕见的肿瘤一:是横纹肌肉个,瘤一个是另维 肉瘤。这个纤剂显量的示浆曲线下血面积0-24(值约)口为服最剂量大0 mg8人后平类血均药浆暴 露的16物倍 。在小进行鼠一项2的年致性癌研中究,药剂量给是00, 2100 ,或40m0/gkg日/导致,剂量的高雄性小鼠肝 腺脏和高剂瘤雌量小性肝鼠癌显著增加 这些发现发生在血浆。线曲面下(0-积2)4值
约
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人体为暴露08m g服剂口后平量血均浆物浓药的度倍。 在6外体研究中阿,托他伐在下列汀有无或代谢性活实的中无致突验变致或:畸用伤鼠沙寒门氏 杆菌大肠埃和杆菌进希行的mAes实验在,国中仓鼠肺胞细中进的HG行RP促T突测定分 变析,及中国在仓肺细胞鼠中行的进染色畸变测定体分。析托阿他伐汀小鼠体在微内核验中实是阴 性。 的大在中进鼠行的剂量达高 157 mgk//日g人(体暴露的 量51 倍的)究研中,托伐他阿汀对动未 的生育物力产能生任何影响。予 10 给大只阿鼠伐托汀 1他00 mg/gk日/(为给人予 8 m0 g剂量 时曲的下面线积 的16倍 ),共3 个月,其 中有 只大2鼠睾发附育不全和无;30精和 100 g/km/日 g量剂的组丸睾量显著重下,1降00 mg 剂量组附睾重的量降。在交下配给前予性雄鼠大阿伐他托 汀1 00m/gkg/日共, 1 周,精子活1力和动精细子头部浓度胞下,而畸降精形增子加给。犬 予10, 0,4或 1 02mg/ kg日阿/托伐他两汀,年对精参数液或生殖器官的织组病理学产生未不良影。响【 代药动学】 吸收力
氨
氯平的地究:研 氯地平氨服口后 在 6-1,2 内h达到血峰浓药,度 对绝物利生度约用 6在4%
-9 0%间之。
阿伐他汀的研究托阿托:他伐口汀服后吸收速; 12 迅小时内血浓浆度达(峰mCa)x。吸收
程度阿随托伐他的剂量成汀比例增正加阿。托他伐汀(母体药物)的对绝物生用度利为 约41而% HG-CMo A原酶抑制还活的系性生统物利用约度为 0%。3统生物利用度较系低的原因于在入 体循进环前肠粘膜清胃除/或肝脏首过效和应 。早晨与药给相比,晚 给上血药浆度浓低(稍Caxm 和AUC 约 3%0)然而。,无一天中何论给时药低密度脂,白蛋固醇的胆降低是同的(相【见用 用量法】 。
本品)的究研:服本口后品,氯地氨和阿托伐平汀他的药浓度达血时间峰别为 分61-h 2和
-2h,两者1的吸率收和程度生物利(度用)与独给单药比较无显差明(异上) 。 见食物不响影本品的氨氯中地平生物的用利度。品本中阿的伐托他汀吸收
的率和吸收度程受 食影物响分降低别 32%和 约1%。1 同单但服独用相时似。食 对物中其阿托伐汀他成分低 降LLD- C的用无影作。响分布
氨
地平氯研的究:体内究研示,在显高压血者中患氨地氯的平浆蛋血结白合率为约93 。%
连用续 药7- 8后,天氯地氨平达稳态血浆浓可。
度阿伐托他的汀研:究托阿他汀伐平的分布均积容约 为831升 血浆。蛋结合白率98≥%。血液
第
35 ,页 4共0 页ersVio Nno 20110919:
/血浆比约 0.
52 提仅有少示药量物渗入透红细内胞。 根据大鼠在的观中, 察阿托伐他可能分汀 入人泌中(乳见禁忌【项下“孕妇】与乳哺妇期”女【和妇孕及乳期妇女哺用药】) 。 代谢
氯地平的氨究研氨氯地:经平由肝广脏代泛谢,大数多(约 09)%化成无活性代谢产物转 。阿伐托他汀的究研:托阿他伐汀泛广代谢成邻位和位羟基衍生对及物多种 氧产化。物
体实外验中,位和邻对羟基化代谢位物 对MHG-CA o还酶原抑制作用的与阿伐托汀他相当对 H。M-GCA 还o酶原的环循抑活性制 约0%7由是活性谢产代物产。体外研究显示生了胞细色 P素54 3A40在 阿伐他托汀代谢的中重要性 同,时用服已的知工酶同抑剂制红素与霉人内体阿伐托他 汀血浆的度增加相一浓致见(注【意事项】 , 药【相互作用】物 ) 。动物在中邻,位羟基代-谢 产经物过一进步葡的醛萄酸过程化。 泄
氨排氯地的平究研:氨氯地的平浆清血方除为双相性式终末,除半消衰约期 3为~550小 。
时氨氯平地过通肝脏广被 (约 90%泛)代谢 无为性的活代谢物, 产其它10 %原药以式形出排,6 %0的 谢代经尿物排出液。
托伐他汀的阿究研:阿伐托汀他其代及谢物产主经要脏肝和或/外肝谢后经胆代汁除;但清
阿是伐托他汀似明无的显肝再循环肠 阿托伐他。的汀体平人血浆均除半衰消约期 1为4 小时, 但 其活因代谢产性的作物,用托阿伐他汀对HM -CoG A还酶原制抑活性的衰期半 约2300小时 。阿 伐托汀他口给药后服尿回收率不到给药,量的 2。 %特殊群
老人患者 年氨氯地的研究平老:年患的者氯地平清除氨率降低可使, UC A增加约 0460%-,因此能可
需要低的较始初剂量。
阿托他伐汀研究:的健康在年人老群年龄(≥6 岁5中,)阿托他伐汀的药血浓较青度人年的高
C(ma x为约 40,%UCA约 为30%) 。 临床据显示,数予给任意量剂的阿伐托他汀,老 在年群人中其低 LD降LC -程度要明显的于高青年(见【老年用人】药 。)
童患者儿氨 地氯的平究:研62例年 龄为6-17 岁高的血压者患给, 1.予25mg2-m0 的氨g地平治氯。疗按
体计算重的清除率和分布容与积年成人相。似
阿伐他托的汀研究儿童:人中群代药动
力学据数尚不充。 分性
别
第3 6页 ,共4 页 Versio0nNo 2:110019
9阿托
伐他汀的究:阿研伐他托汀血药浓的度在存性别异(差就 mCa 而言女x性男比高约
20%,就 A性UC而言 ,性女男性低 10%) 。较而然临床应用中阿,伐托他汀降LD -C 作L不用存在有临 床意的明显义别差性。
异肾功
能全不者 氨氯患地平研的:究肾损害脏氨氯地对的药代平力学动显无著影响。此肾因功不能的全患者
可受常规初始剂接量。
阿
托伐他的研汀究:肾脏病对阿疾伐他托汀血的浓度药和降 DL-L C用无作影响,此因肾,
功能不全患的者需无整剂调量(【见法用量】和【注意用事项警告】下项骨骼“肌”) 。
液透血的患析
者管尽仍对未终未期病的患者进肾研究,由行这于个药物两与浆蛋血白广泛合结,此血因透 不能并著显高氨氯地平或阿托提他汀的伐除率清
。肝功不全能者患.有
动性肝活疾脏病患者用禁阿伐他托汀
氨氯地。的平究:研老和肝年功能不全患者,的于由氨地平氯的清除降低,可率使 UAC增
加约4 -60%。
0托伐阿汀的他究:研在性酒精性肝慢病患的中者阿托,伐汀的血药浓度他显著加;在增Chi
ls-duPg A 患者h,Cma中 和xAU C增均加 4 了倍,在而 hCilsdP-uhgB 患者中阿托 他伐的汀Cm x a和 UA C别增分了加1 倍6 11和 (倍【禁忌】见) 。
心功不能全者患
氨氯地平的究研:中到度重心的衰者患,氨地氯的平A C U增程加与度老和年肝能不功全患者 改的相似。变
阿托
伐他联汀合用药代动力学研药究表1
. 1联合用药阿托对伐汀药他代力动学的影 联响合药用称及用量 剂名 (m量)g#
#
阿
伐他汀 托AC变化U &↑.7 8倍 ↑5.9 倍 mCx变化a &1↑0.倍 ↑ 4.7 倍7
环
霉素孢.52m /kg/g日稳,剂量定洛 那匹 4韦0 m0g IDB/ 利托那 10韦0
10
m gD,Q82天 2 0mg Q,D4
天
g mBI,1D4天#
利
那韦4托0 0gm BD/I 奎那韦4沙0mg0
04 g mQD,4天
3.9 ↑
↑ 倍.4 倍
3BID15,天
克拉霉素#500 mgB D,I9天
80
gmQ ,D天8
↑
.4 4倍
5↑.4倍
第 3 页7,共40 页 Ve sroi No: 20n109119
# #
伊曲康唑00 m2g DQ4天 葡萄柚汁,20 4mLQD
4* mg0 ,单 剂0 4gm 单剂 ,04mg, 单 剂10 gm, 单 剂0 mg8,单 剂10 m QDg2, 4周0 m QDg28周 1,0 mgQD,1 5天 0 m1g3 天 40 g,m剂单 04mg 单剂 ,0m4g单剂 40,m,单g
剂
3↑3 倍 .3↑%7↑5 %1↑ 33% ↑51 %<1↓% 测未定↓33 %↓ 41 %3↑0 ↓80%% 3↑5%↑ %
3
↑20 %1↑% 无变6化 38% ↑↓ 21 % 11%↓↓ 26%** 3↓4%↓ %1↑ 27 .倍↓ 4 %0 ↓<1% ↑ 2%
地
硫卓2尔4 mg Q0,28D天 霉素红500mg IQ,7天 氨D地氯1平0mg, 单次药 西咪替丁用00 3g mQ,D4周 来考替泊10 m BIgD,8周2 aaMox l口服悬混液 0 m3 QD,L1天 7非依韦仑600 g QDm,14天
# # ##
利
福平06 0mg QD,7(天联合药)† 利
给
福平60 0gmQD 5,(天独给单药)† 吉非齐6贝00m gBD,7I天 诺非贝1特6m0g QD,天
7
&
中x倍表表联合用药代值与数托阿他伐汀单独给数值药之比即1倍(无=化)变; 表中百 分(%数代表)联合用药(数值-单给独数药)值/独给单药值数(即%=0变无)
化
#
床临义见意注意【项事警】项下告骨“肌骼及”【注事项意项下的“】药物互相作”用 。有报显告示葡萄柚用汁过量(每天超多过50 毫升-1.7升2)使会UC(最高达2.A倍)5和 或Cm/a(x最高7达%1)升上显更。著
*
** 给药
后8-6小时1样检测。
取
†
利平具福双重有物药互相用作机制,托伐他阿汀与福平联利用合药推时同荐服
时用,
果先服用利福平后如服阿托伐他用可使后汀血者浆物药度显著降低。 表浓21 .阿伐他汀对托联合用药物的应代动力药影学响阿 伐他托汀 合用联药称及用量名 药/剂物 量(mg)8 0m QD,g5天 81 mg 0Q,D4天 140 m QD,22g 氨替比天6林0 0mg SD
#
UAC变 化↑3% ↑5%
1Cmax化变 ↓ 1%1 2↑0 %
地
高辛0.52 gm QD,0天
2服避孕口QD,2药个 -月炔诺 酮1 mg- 乙雌炔二35醇μg ↑82 %↑91%↑ 23 %↑0%3
#
临床
意义见注【意项】事项下的药“相物互作”。
用
贮【】藏 光,遮闭密保。存
第3 8 页,共 0 4页 erViso Nno 201:19091
包【】装瓶 ;装 7片瓶,/0 片/3瓶铝铝。泡眼水装;7 包/片盒,3 片0/盒。 有【期】效36 月。个【 行标执】 J准X02700048 进口【药注品册证】号 1( 进口小包)装册证注号: 瓶装: mg51/0mg( 以氯氨地平阿托/他伐计) :H2汀1000141 5gm/2 0g(以m氯氨地平/阿伐托他汀)计 :H2100014 5m3g/0 m4g(氨氯以地/平托伐阿汀计)他:H 2100408 铝铝水0泡眼装: 5包gm1/ m0g以氨(地氯/阿托平他汀伐计 )H2:0110075 mg/25 m0(以氨g地氯/阿平托伐他计汀): H021015805mg /04 gm(氨氯地平以阿/托伐汀计) :H2他100105 (2) 进口9大装注册证号包: 5g/10 mgm以氨氯(平地阿托/他伐汀计 :)H01002142 5g/m2 mg(以0氯氨地/阿平伐托他汀) 计:2H0100409 5g/m04 g(以m氯氨地平/阿伐托他汀计): 20H01401
0【分
包批装文准号 】mg51/0 g(m以氯地氨平/阿托他伐计) 汀:药准国 字J200804085m /g0 mg(以2氯地平/阿托氨伐汀计)他:国 药字 准2J0000849 5mg4/ mg0以氨氯(平/地托阿伐他计) 汀:国药字准 2008J050
【0产生企】业企业名 称: fiPez raMufncatrunigD eutchslandGMB H Fribure,gGe rmnay ,70909 分企装 业企名业称辉瑞制:有药公限 司产生地址辽:宁大连市大连省济经技开术区发大路庆 22
号第
93 ,页 共4 0 页VresionNo: 20 110919
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编:码161006电话号码 :04118-810100 传真0码号:041-87161544
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40 页第, 4共0 页 eVsior Non 2:011901
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