甜菜碱的药理学研究进展
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｅｅｕｔｉｃａｌ
Ｐｒａｃｔｉｃｅ
Ｖ０１．２５２００７Ｎｏ．６
甜菜碱的药理学研究进展
于长凯，赵晓民，高允生（泰山医学院药理学教研室，山东泰安２７１０１６）
摘要全面综述甜菜碱在药动学和防治高同型半胱胺酸血症、肝脏疾病、高渗条件下对细胞的保护作用及其他方面的药理学研究进展，为进一步开发利用其药用价值提供参考。关键词甜菜碱；药理学；研究进展中图分类号：Ｒ９６；Ｒ９３１
文献标识码：Ａ
文章编号：１００６一０１１１（２００７）０６—０３５８—０３
病、阿尔海默病等相伴而存。高同型半胱氨酸尿症（ｈｏｍｏｅｙｓｔｉｎｕｒｉａ）是１３胱硫醚合成酶（ＣＢＳ）基因纯合子突变所致的严重的血和尿同型半胱氨酸增高。２．２甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症的机制
在
体内同型半胱氨酸主要通过蛋氨酸循环和转硫途径进行代谢。在蛋氨酸循环中，同型半胱氨酸经过两条途径再次甲基化生成蛋氨酸。其一，在肝脏和肾脏细胞内，甜菜碱作为甲基供体，在甜菜碱一高半胱氨酸甲基转移酶（ＢＨＭＴ）的催化下，使同型半胱氨酸再次甲基化生成蛋氨酸；其二，是在蛋氨酸合成酶（ＭＳ）的作用下，由Ｎ，甲基四氢叶酸作为甲基供体，以维生素Ｂ。：作为辅助因子，这一反应可以在所有的体细胞中进行ＭＪ。两条途径相互关联，当一条途径受阻，另一条途径就会相应的加强。４．５Ｊ。蛋氨酸经过磷酸化生成Ｓ一腺苷甲硫氨酸（ＳＡＭ），ＳＡＭ代谢生成同型半胱氨酸，构成蛋氨酸循环。在转硫途径中，同型半胱氨酸与丝氨酸在维生素Ｂ。依赖性１３胱硫醚合成酶（ＣＢＳ）的催化下，不可逆的生成胱硫醚。另外，有研究证明甜菜碱可通过增强大鼠肝ＢＨＭＴ的活性，促进同型半胱氨酸代谢，进而降低同型半胱氨酸的浓度∞１。
可见，由于遗传等原因所致的其他途径障碍时。通过补充甜菜碱，一方面增加了底物的浓度，另一方面增强了酶的活性，就可以保证蛋氨酸循环途径中以甜菜碱作为甲基供体这一途经畅通，促进同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，则可有效的降低血中同型半胱氨酸的浓度，达到治疗的目的。２．３甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症
甜菜碱在
遗传性因素（如酶缺陷）所致的高同型半胱氨酸血症的治疗中安全而有效。大剂量（６ｇ／ｄ）的甜菜碱可以降低由于遗传所致的高同型半胱氨酸尿症患者的同型半胱氨酸Ｈ１。应用大剂量的甜菜碱（１００ｍｇ／ｋｇ），可以有效地治疗由于甲烯四氢叶酸还原酶
作者简介：于长凯（１９７５・），男，硕士，主治医师．Ｅ．ｍａｉｌ：ｙｅｋ７６８７９４０＠
ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ
甜菜碱（ｂｅｔａｉｎｅ）又名三甲基甘氨酸，甜菜素等，是广泛存在于动植物，微生物体内的季胺型生物碱。具有良好的理化性状，耐高温及酸碱，易溶于水、乙醇和甲醛，微溶于乙醚，并具有较好的稳定性和抗氧化能力，常温下吸湿呈鳞状白色结晶，味甜，化学结构与氨基酸、胆碱相似，具有多种生物学功能。１８８３年Ｈｕｓｅｍａｎｎ和Ｍａｍｅ从干旱地区的中宁枸杞（Ｌｙｃｉｕｍｂａｒｂａｒｕｍ）中首次分离出甜菜碱，称之为Ｌｙｃｉｎ，目前已能人工合成并广泛应用于饲料工业、化工、印染、日化、医药、食品等多种领域。近年来，有关甜菜碱药理学的研究颇有进展，值得关注，特综述如下。
１甜菜碱的药动学研究
甜菜碱以口服给药为主，吸收和分布迅速，达峰时间１ｈ左右；生物利用度个体差异明显；甜菜碱主要经肝代谢消除，少量经肾清除，相当于甜菜碱摄入量的４％，消除半衰期１４ｈ左右；多次给药后，分布和消除半衰期增加明显，而吸收没变化。甜菜碱的药动学特性存在明显的个体差异，故应该治疗个体化，短间隔，重复给药¨．ｚ一。
甜菜碱副作用少，偶有轻微胃肠道反应，Ｌａｗ—ｓｏｎ．Ｙｕｅｎ报道甜菜碱可以引起血蛋氨酸升高，当血蛋氨酸浓度大于１０００斗ｇ／Ｌ，可以引起脑水肿口１。２甜菜碱治疗高同型半胱氨酸血症（ＨＨＣＹ）
２．１
高同型半胱氨酸血症遗传、环境、营养、疾
病、药物、吸烟等都可影响体内同型半胱氨酸（ｈｏ—ｍｏｃｙｔｅｉｎｅ，Ｈｃｙ）的代谢，造成高同型半胱氨酸血症。研究表明高同型半胱氨酸血症不但是动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病和血管损伤的一种独立危险因素，而且与高血脂症、脑血管疾病、肾脏疾病、糖尿
（ＭＴＨＦＲ）缺乏所致的高同型半胱氨酸血症及由此引发的幻视等精神症状¨Ｊ。
万方数据
药学实践杂志２００７年第２５卷第６期
甜菜碱可有效的治疗蛋氨酸负荷试验（ＦＭＬ）后高同型半胱氨酸血症。转硫途径轻度障碍的患者，空腹同型半胱氨酸的浓度常在正常范围内，只测定空腹同型半胱氨酸的浓度不能正确评估同型半胱氨酸代谢，还应测定ＦＭＬ后血同型半胱氨酸的含量（口服蛋氨酸１００
ｍｇ／ｋｇ，２—８
ｈ后再测定血同型半
胱氨酸浓度），有１３胱硫醚合成酶缺陷者，血同型半胱氨酸的含量将显著升高。对ＦＭＬ后出现高同型半胱氨酸血症，甜菜碱的作用明显，最大降幅达５０％Ｌ４］。Ｐａｌ等的研究证明，对非Ｂ族维生素缺乏的冠心病患者ＦＭＬ后的高同型半胱氨酸血症，甜菜碱具有强大的决定性的作用＂］。
Ｄａｖｉｄ等研究发现甜菜碱能够明显的降低轻度肾功能不全患者蛋氨酸负荷试验后的高同型半胱氨酸血症哺Ｊ。饮食摄人的小剂量０．５—２ｇ／ａ的甜菜碱能够很好的降低空腹和蛋氨酸负荷试验后血中同型半胱氨酸，摄入富含甜菜碱的食物可以降低患心血管疾病的危险性Ｈ．９Ｊ。
３甜菜碱对肝脏疾病的作用
３．１
防治酒精对肝脏的损害长期酒精摄人会抑
制肝脏特有的磷脂酰乙醇胺甲基转移酶活性【ｌ０１，还会增加Ｓ一腺苷高同型半胱氨酸的含量，而Ｓ．腺苷高同型半胱氨酸是甲基化反应的抑制剂¨１１，使同型半胱氨酸无法甲基化生成蛋氨酸．Ｓ．腺苷甲硫氨酸（ＳＡＭ）降低，ＳＡＭ与ＳＡＨ之比降低，引起肝脂肪变性，纤维化。甜菜碱可通过降低同型半胱氨酸，进而增加ＳＡＭ，提高ＳＡＭ与ＳＡＨ之比，降低肝脏的氧化压，防止脂质过氧化，脂肪变性及纤维化¨２｜。甜菜碱还可以防止由酒精引起的维生素Ａ缺乏¨３｜。Ｓａｍａｒａ报道了甜菜碱成功治疗肝移植后酒精性肝病的病例¨４。。
３．２防治非酒精性脂肪变性肝疾病（ＮＡＦＬＤ）
非
酒精性脂肪变性肝疾病主要是由胰岛素抵抗引起的，这种疾病与肥胖，２型糖尿病，高血脂症相关。病理改变包括脂肪变性、纤维化、硬化，由于胰岛素抵抗使氧化物质相互作用，过多脂肪堆积，发生纤维化，硬化¨５１。而且是肝癌的危险因素，甜菜碱被认为是保肝和防止纤维化的有效药物【１６３。Ａｂｄｅｌ．ｍａｌｅｋ等报道甜菜碱治疗非酒精性脂肪变性肝疾病
安全有效，可明显改善肝脏生化和病理改变，降低转
氨酶，显著改善脂肪变性、坏死性炎症，应用甜菜碱１年，可改善肝纤维化…’。
３．３防治脂肪肝
目前临床上使用的多数降血脂
药物是促进血液中脂质运输至肝脏进行代谢排泄，
若同时患有脂肪肝，易导致肝脏病变恶化与脂肪沉
万
方数据积加剧。甜菜碱能促使肉碱的合成量增多，使脂肪酸的运载增强，促进肝和肌细胞线粒体内脂肪酸的Ｂ氧化，并由此反馈性地增强了不同阶段脂肪分解酶的活力，加强了脂肪的分解，使体内脂肪沉积相对减少。程容懿等证明了甜菜碱对小鼠高脂血症和脂肪肝的预防作用，发现甜菜碱具有较显著的降血脂、保护肝脏和减轻脂肪肝形成的作用［１引。大鼠食用甜菜碱后７５ｄ，可升高血及肝中的磷脂，而磷脂能降低小白鼠肝脏中脂肪生成酶的活力和甘油三酯的含量，降低肝脏中脂肪生成酶活性，促进了肝脏中载脂蛋白合成¨９｜。Ｓｐａｒｋｓ等报道甜菜碱通过诱导ＡｐｏＢ基因转录，使ＡｐｏＢ和ＶＬＤＬ增加，加强甘油三酯转运，降低肝甘油三酯Ⅲｊ。３．４防治其他肝脏疾病
甜菜碱在体内和体外的
实验中都可以防止由胆汁酸诱导的肝细胞凋亡旧１｜。可减轻和改善四氯化碳的氧化作用对大鼠肝细胞各种细胞器的损害ｍＪ。可防止由ｑ．荼基异硫氰酸盐（ＡＮＩＴ）诱导的大鼠肝脏毒性损害和含硫氨基酸的代谢的改变怛引。也可以防止由脂多糖激活枯否氏细胞而致的肝脏毒性ⅢＪ。甜菜碱还可以防治药物
对肝脏的损害，如烟酸、甲氨喋呤等，可作为佐剂与这些药物共同使用∞Ｊ。４渗透调节作用
高渗条件下，细胞体积收缩，细胞通过吸收大量的无机盐进入细胞，来阻止体积的缩小，但大量的盐分聚集会影响蛋白质和ＤＮＡ等大分子的结构和功能，损害细胞。高渗条件下，可诱导甜菜碱转运载体基因表达增加，甜菜碱载体的增加可以转运周围环境中更多的甜菜碱进入细胞内，同时转出盐分，而甜菜碱对细胞的结构和功能没有损害。Ｋｅｍｐｓｏｎ等报道，甜菜碱转运载体（ＢＧＴｌ）通过聚集吸收渗透调节物甜菜碱保护肾髓质细胞免受高渗环境损害Ⅲ］。５甜菜碱的其他药理作用
Ｍａｎａｍｉ报道甜菜碱可以减轻射线对人和小鼠的损害∞］。Ｋａｎｂａｋ等对大鼠的研究显示，慢性酒精干预可以损害红细胞的细胞膜，而甜菜碱可以保护红细胞膜免受这种损害嘲］。另外，甜菜碱还可防止阿司匹林对大鼠胃黏膜的损害汹］。
６结语
甜菜碱具有丰富的药理作用，并且安全，副作用少。国外已广泛应用于高同型半胱氨酸血症、肝脏疾病等的治疗之中，疗效确切，作用独到。而国内尚未应用于临床，所以，我们应加大对其的研究力度。
相信随着对甜菜碱认识的不断加深，甜菜碱一定可以作为药物被广泛应用，发挥其丰富的药理作用。
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ｄａｍａｇｅ
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ｒａｔｓ［Ｊ］．￥ｃａｎｄＪ
Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２００１，３６（８）：８１１．
收稿日期：２００ｒ７一０１一０３