atp敏感钾通道开放剂药理作用的研究进展

1983年Nama首先在心肌细胞上发现和证实了 ATP敏感性钾通道(KATP)的存在，该通道广泛分布于神经细胞、心肌等组织，对 K‘有高度选择性，是高血压等多种疾病的治疗学靶点。钾通道开放剂(PC0s)能够选择性提高细胞膜对K+的通透性，促进K+外流，引起一系列生理反应，目前临床应用日益广泛。

1 PCOs与KATP的相互作用

PCOs能选择性激活KATP，靶位点在磺酰脲受体(SUR)，SU R碳端是决定PCOs药理作用的关键部位，其作用可被磺脲类(SUs)所对抗。PC0s与KATP上的特异性结合位点(K)之间存在着复杂的作用模式，主要有：(1)直接激活KATP；(2)改变ATP结合位点的亲和力或至少改变ATP结合位点的特性，引起KATP对ATP抑制作用的敏感性降低；(3)变构抑制SUs的结合；(4)通过作用于核苷酸二磷酸(NDPs)结合位点而发挥作用。此外，PC0s还可使细胞产生 “记忆”，使钾通道保持开放状态，降低开放阈值。而且不同亚类的 PC0s具有组织特异性。 2 PC0s的心肌保护作用

随着对心肌缺血预处理的深入研究，人们发现KATP开放是心肌保护的关键。自发现PCOs抗缺血作用以来，众多学者在各种实验动物模型上从各方面阐述了可能的保护机制。

(1)改善心功能

1)作用于血管平滑肌：PCOs通过直接作用于血管平滑肌 KATP，使细胞膜超极化，平滑肌舒张，冠脉流量增加。但Matsumoto等发现尼可地尔对犬冠状动脉的松弛作用主要是由硝酸化物引起，而对犬小冠状动脉的作用是因尼可地尔的硝酸化物转化时产生一氧化氮所致。另外，PC0s尚可抑制中性粒细胞功能及氧自由基的产生，并参与脂肪酸代谢及前列环素的产生，改善冠脉内皮功能。

2)改善再灌注后心肌收缩舒张功能：郑晓伟等发现，克罗卡林和KRN(一种新的血管扩张药，由日本Kirin Brewery医药研究所研制)可显著降低再灌注后心脏的舒张压，改善心脏的收缩及舒张功能，对缺血后心脏有明显保护作用。

3)PC0s与再灌注心律失常：PC0s能抑制缺血时电位依赖性 Ca2+通道的活性，减少Ca2+内流，减少再灌注部位心肌早期和晚期后除极化，因此有抗再灌注心律失常的作用。吡那地尔和克罗卡林均可减少犬冠脉缺血-再灌注导致的心肌损伤和心律失常的发生。但在狗心肌梗死模型中发现克罗卡林有抗心律失常作用的同时，在兔心肌缺血-再灌注模型中却发现克罗卡林组室颤发生率明显高于对照组。而且还有研究者发现吡那地尔组室颤发生率较其他组高。故PCOs与再灌注心律失常的关系还有待进一步研究。

(2)抑制细胞内ATP消耗

PCOs可抑制细胞内ATP的消耗，减少乳酸脱氢酶释放并保存细胞内ATP，促进缺血后功能恢复。例如克罗卡林、吡那地尔可以显著增加ATP及核苷的储备。此外，线粒体KATP通道在对缺血心肌的保护中也发挥着重要作用，二氮嗪等对线粒体KATP通道具有高度的选择性。

(3)对心肌梗死范围的影响

不同动物模型均显示PCOs具有心肌保护作用，能减少缺血心肌梗死面积。例如克罗卡林和比卡林均可使心肌梗死范围明显缩小，同时还可降低室颤和室性早搏的发生率。而月。尼可地尔和JTV (一种新的血管扩张药，由日本Tahaco医药研究所研制)均能使冠状动脉侧支系统阻力及外周冠状动脉压显著下降，冠脉灌流量增加，限制心肌梗死范围、。

(4)对心肌超微结构变化的影响

再灌注时随着心肌基底膜部分缺失以及质膜破坏，损伤可扩展到整个细胞而使肌原纤维结构破坏、线粒体损伤。在兔心肌缺血—再灌注模型中发现，PCOs除了能改善收缩功能外，

还能减轻心肌纤维变性、间质水肿及收缩带形成的程度，减少线粒体肿胀、嵴断裂、溶解及基质内致密物增多的程度。

(5)抗心绞痛作用

尼可地尔是临床上唯一具有抗心绞痛作用的PCOs。它具有双重作用，既减轻了心脏前负荷(硝酸酯样作用)，又减轻了心脏后负荷(开放线粒体的KATP通道，导致心肌的预适应)。还可通过激活胞浆鸟苷环化酶，致使环鸟苷酸细胞水平增多和胞浆钙减少，从而使血管平滑肌松弛。

用PCOs进行预处理以及介导超极化心脏麻痹，被认为是细胞水平的心肌保护，并已成为心肌保护研究领域的新概念。但这仍存在着一些问题：①PC0s超极化有致心律失常作用，室颤发生率为 60％；②PCOs并不能改善心肌水肿，而且它还可扩张血管，使毛细血管静水压增加，导致水肿，但水肿并不影响超极化心肌保护作用；③PC0s使心脏电活性延长，这种不伴代谢活跃的电活性在缺血—再灌注中不发挥作用；④尽管PCOs降低了心肌代谢，但缺血期间PC0s使心肌氧债更大，再灌注时心肌氧需求增加则显著限制了PC0s的心肌保护作用

3 降压作用

PCOs对去甲肾上腺素、血管紧张素等激动剂所诱发的动物血管收缩均有拮抗作用。吡那地尔的降压作用强于哌唑嗪，突然停药无“反跳”现象。克罗卡林仅降低高血压患者的血压，对正常者无降压作用。与其他降压药不同的是，PCOs还可升高HDL／LDL(高密度脂蛋白／低密度脂蛋白)的比值，部分逆转血管和心脏的病理损害。龙超良等还认为，吡那地尔可逆转高血压的血管重建。

4 对中枢神经系统缺血性损伤的保护作用

4.1 对脑血循环的影响

近年发现PC0s对脑血流量的调节起关键作用。Takaba等发现颈内动脉输注Y26763(一种新的PCOs)可剂量依赖性地引起大鼠脑血流量增加，这种作用可被特异性KATP阻断剂格列本脲所阻断。

4.2 对于缺血性脑损伤的保护作用

吴安华等发现向鼠侧脑室内注射PC0s，可使缺血脑组织中丙二醛(MDA)浓度明显升高、超氧化物歧化酶(SOD)浓度和活性明显下降，表明应用PC0s后神经细胞生物膜的损伤较轻，而且缺血脑组织的水肿程度也明显降低。

4.3 对脑梗塞体积的影响

Takaba等在自发性高血压大鼠大脑中动脉栓塞前经颈内动脉输注Y26763，结果处理组脑梗塞体积明显低于溶剂对照组。

4.4 对脑血管痉挛的作用

Harder等发现尼可地尔对犬实验性蛛网膜下腔出血(SAH)后的脑血管痉挛具有确切的治疗作用。在兔蛛网膜下腔出血3d后给予色满卡林，可完全松弛处于痉挛状态的基底动脉，并且可浓度依赖性地使痉挛的基底动脉平滑肌细胞复极，该作用可被格列本脲和高钾溶液所抑制。此外，阿普卡林引起的SAH大鼠基底动脉扩张比正常大鼠更显著。

4.5 对兴奋性氨基酸和多巴胺等神经递质的影响

比卡林和EMD(一类新的PCOs)可拮抗谷氨酸引起的神经元兴奋毒性，表明PCOs的神经保护作用与控制神经递质释放有关。脑微透析注射尼可地尔至纹状体，可剂量依赖性地降低细胞外多巴胺浓度，而且能阻断D2受体拮抗剂和奎尼丁引起的内源件多巴胺的增加，此外对多巴胺自身受体抑制多巴胺的释放也起重要作用。吡那地尔还可抑制5-经色胺(5-HT3)受体介导的离体豚鼠回肠的收缩作用。

4.6 对神经元的保护作用

在大鼠局限性或全脑性脑缺血中，经侧脑室注射PCOs，可使海马的CAl区神经元免受损伤和坏死，因此可认为PCOs有预防 CAl区神经元发生迟发性损伤的作用。如尼可地尔能够抑制脑缺血时产生的热休克蛋白mRNA的表达，来马卡林能调节由低糖激活下丘脑、大脑皮质、黑质神经元的活性。Rcshef还发现PCOs参与腺昔和蛋白激酶C激活剂预防脑缺血再灌注神经元损伤的保护作用。

4.7 对血气和酸碱失衡的影响

PCOs在低氧、高二氧化碳、酸中毒、碱中毒引起的脑血管扩张效应中起着重要的调节作用。

虽然以上文献均报道PC0s对中枢神经系统的缺血性损伤有保护作用，但PCOs多属大分子化合物，不易透过血脑屏障，其作用还有待于进一步的研究。

5 对肺、气管、支气管的影响

5.1 对低氧性肺动脉高压(HPH)的作用

PCOs对HPH及其肺血管重建具有一定的逆转作用。吡那地尔可使肌动蛋白与肌球蛋白相互作用产生的收缩力减弱，使肺血管舒张，并且还能有效降低肺动脉压力、阻抑右心室肥厚，显著减轻肺小动脉管壁厚度及血管腔狭窄程度，明显降低血清血管内皮生长因子(VEGF)和血浆内皮素(ET-1)的水平。具体机制目前还不清楚，可能通过两个途径：①直接抑制ET-1的合成与释放； ②通过降低肺动脉压力、改变肺动脉血液动力学，而间接影响 ET-l合成与释放。但该作用对正常大鼠肺动脉压力和血浆水平无明显影响。实验还发现肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖和凋亡的变化是HPH血管重建的重要组成部分，而PCOs可抑制 PASMCs增殖并促进其凋亡，最终导致PASMCs总体数量下降，这无疑对减轻HPH血管重建起着重要作用。

5.2 气管支气管的影响

PCOs不仅对气道平滑肌具有直接的解痉作用，而且能降低气道的高反应性(间接解痉作用)。体外研究显示这种作用存在明显种属差异，对气道高反应性动物保护作用强于正常动物。PCOs还具有阿片样镇咳作用，但作用机制尚不清楚。

6 对膀胱及子宫平滑肌的影响

吡那地尔和克罗卡林可减少膀胱颈梗阻所引发的膀胱自主收缩，前者还可以降低实验鼠的排尿压力，但对正常鼠无影响。PC0s 对神经活性或膀肮逼尿肌本身的收缩力无明显影响，在抑制自发或诱发的不稳定收缩、增加膀胱容量的同时不会干扰逼尿肌收缩力和膀胱排空。PCOs对子宫平滑肌亦具有松弛作用，可用于治疗痛经。

7 其他作用

PC0s可致胰岛β细胞释放胰岛素减少，并可调控中枢神经系统递质的释放，降低骨骸肌、胃肠平滑肌兴奋性，降低耗氧量，可用于预防癫痫发作。

总之，PCOs是一类具有广阔临床应用前景的新药，目前这类药物对组织的选择性不够高，开发选择性高的药物是今后的研究方向。对钾通道药理的深入研究，有助于阐明细脑膜离子通道的生理功能及PCOs的药理作用与作用机制，为临床应用提供理论依据